Ожидается, что FDA одобрит первый метод редактирования генов CRISPR, который даст надежду тысячам людей с серповидно-клеточной болезнью
"Я боялся, что у меня появятся сверхспособности", - говорит Джонни, которому сейчас 15 лет и который живет в городе Трумбулл, штат Коннектикут, примерно в 60 милях к северу от Нью-Йорка.
Один из примерно 100 000 человек в США, страдающих серповидно-клеточной болезнью, Джонни стал одним из первых в мире, кто попробовал новый вид лекарств: в них используется инструмент редактирования генов под названием CRISPR для потенциального излечения.
Этот препарат, известный как exa-cel и созданный компаниями Vertex Pharmaceuticals и Crispr Therapeutics, как ожидается, будет одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США уже сегодня.
Для многих людей, страдающих серповидно-клеточной анемией, это долгое ожидание. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США, от этого заболевания страдают преимущественно афроамериканцы - примерно 1 из 365 рожденных чернокожих детей, и долгое время фармацевтическая промышленность не обращала на него внимания. Считается, что около 20 000 человек в США имеют достаточно тяжелую форму заболевания, чтобы потенциально претендовать на подобное лечение.
Первая "молекулярная болезнь
Основы серповидно-клеточной анемии были поняты почти три четверти века назад. В 1949 году химик Лайнус Полинг опубликовал в журнале Science статью, в которой описал, как белок гемоглобин, переносящий кислород, отличается у людей с серповидно-клеточной анемией, объявив этот недуг первой "молекулярной болезнью". Это было за четыре года до того, как была предложена знаменитая двухспиральная структура ДНК.
"Мы ждали этого с тех пор, как впервые была открыта ДНК", - говорит доктор Льюис Хсу, главный врач Американской ассоциации серповидноклеточной болезни и врач, лечащий детей с серповидноклеточной болезнью. "Этого долго, очень долго ждали".
Серповидно-клеточная болезнь вызывается генетической мутацией, в результате которой красные кровяные тельца, содержащие гемоглобин и переносящие кислород по организму, приобретают неправильную форму, похожую на серп или полумесяц. Эти неправильной формы клетки могут застревать в сосудах, вызывая повреждения органов и - отличительная черта серповидноклеточной анемии - ужасные приступы боли, которые могут длиться несколько дней и называются болевыми кризами.
"Мне было трудно заниматься такими вещами, как развлечения и прочее, потому что я постоянно беспокоился о том, не случится ли у меня болевой криз", - говорит Джонни. Боль "в основном отдавала в поясницу, и она всегда была похожа на колотящуюся боль. ... Это очень больно".
До сих пор единственной надеждой на излечение людей с серповидно-клеточной анемией была пересадка костного мозга, или стволовых клеток. Но Джонни, как и более 80 % пациентов с серповидно-клеточной анемией, не смог найти подходящего донора.
Первые 13 лет своей жизни Джонни каждые несколько месяцев попадал в больницу из-за болевых кризов и других осложнений болезни. Его родителям приходилось запасаться опиоидными обезболивающими препаратами и всегда иметь при себе "сумку на случай", если им понадобится срочно отправиться в больницу.
Но с октября 2021 года, когда Джонни получил одноразовую инфузию своих собственных генно-модифицированных клеток, у него не было больше ни одного кризиса.
"Он ведет себя как обычный ребенок", - говорит мать Джонни, Фабьен Дезир. "Для нас это судьбоносно".
Новый инструмент для редактирования генов
CRISPR - это метод редактирования генов, который позволяет ученым делать точные разрезы в ДНК. Первая научная статья о ней была опубликована в 2012 году, а ее разработчики - Дженнифер Дудна и Эммануэль Шарпантье - получили Нобелевскую премию по химии всего восемь лет спустя.
Для лечения серповидноклеточной анемии клетки пациента удаляются из организма, и с помощью CRISPR в них вносятся изменения, которые отключают производство фетального гемоглобина - формы белка, который вырабатывается у младенцев в утробе матери. После возвращения отредактированных клеток фетальный гемоглобин может восполнить мутировавший гемоглобин, вызывающий серповидноклеточную анемию, объясняет доктор Моника Бхатиа, руководитель отделения трансплантации детских стволовых клеток в медицинском центре NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving, которая помогала проводить испытания, в которых участвовал Джонни.
"Мы знаем, что фетальный гемоглобин обладает большей способностью переносить кислород, чем гемоглобин взрослого человека или серповидный гемоглобин, - говорит Бхатиа.
Создание фетального гемоглобина наряду с серповидным гемоглобином делает пациента похожим на человека с серповидно-клеточным синдромом, пояснила Бхатия. Это когда человек наследует один ген серповидных клеток и один нормальный ген, и у него "нет никаких осложнений заболевания", сказала она. "Этого более чем достаточно".
Действительно, доктор Дэвид Альтшулер, главный научный сотрудник компании Vertex, отметил, что некоторые люди от природы имеют генетические мутации, которые поддерживают высокий уровень фетального гемоглобина, "и у них нет симптомов, даже если у них есть болезнь".
"Так что это было похоже на физиологический, продемонстрированный подход, который сработает, если вы сможете включить фетальный [гемоглобин]", - сказал он.
Результаты клинических испытаний, включая исследования Джонни, подтверждают это. Согласно данным, приведенным FDA перед заседанием консультативного комитета по терапии в октябре, 29 из 30 пациентов достигли главной цели испытания: отсутствие болевого кризиса в течение как минимум 12 месяцев после лечения. Самый долгий срок отсутствия кризиса составил 45,5 месяцев, почти четыре года, и исследователи продолжат наблюдение за пациентами.
Есть надежда, что эффект будет длиться всю жизнь.
"У нас не так много долгосрочных данных, как в случае с трансплантацией стволовых клеток", - говорит Бхатия. "Но мы надеемся, что это будет сопоставимо с трансплантацией, и эффект будет продолжительным".
CRISPR-лечение, которое в других странах, где оно уже одобрено, называется Casgevy, - не единственное средство от серповидно-клеточной анемии на ближайшем горизонте: еще одно, использующее другую технологию, находится всего в нескольких неделях позади, и может быть одобрено к 20 декабря.
Второй подход, разработанный компанией Bluebird Bio, использует более старую технологию: с помощью вируса здоровая копия гена, производящего гемоглобин взрослого человека, заменяет ту, которая производит серповидную форму. Этот метод также предполагает удаление клеток пациента из организма, а затем их возвращение. Он показал столь же обнадеживающие результаты.
"Оба способа приносят огромную пользу пациентам", - сказал генеральный директор компании Bluebird Эндрю Обеншейн.
Ценник в миллион долларов
Однако вопрос о том, смогут ли люди позволить себе эти методы лечения и получить к ним доступ, является ключевым. Разовые генетические процедуры обычно имеют ценник свыше 1 миллиона долларов каждая и требуют инфраструктуры крупных медицинских систем.
"Я не знаю, будет ли это покрываться и оплачиваться", - говорит Хсу. А академические медицинские центры, которые могут предложить такое лечение, как правило, находятся в крупных городах, отметил он.
"Я нахожусь в Иллинойсе, и они в основном сосредоточены в Чикаго, поэтому вся остальная часть штата остается без внимания, и людям придется преодолевать очень большие расстояния, чтобы добраться до них", - сказал он. "А в некоторых штатах просто ничего нет".
И лечение не простое: оно требует много дополнительного ухода, что увеличивает стоимость. Пациенты обычно находятся в больнице около месяца, чтобы подготовиться к повторному введению генетически измененных клеток. Сначала они проходят так называемое "кондиционирование": несколько дней химиотерапии, чтобы уничтожить их костный мозг, который производит клетки крови и тромбоциты, чтобы они были готовы к приему новых клеток.
Затем "требуется определенный период времени, чтобы эти клетки как бы поселились в костном мозге и начали расти", - говорит Бхатия.
Этот период после вливания может быть очень трудным для пациентов и их семей. Мама Джонни рассказала, что у Джонни "весь желудочно-кишечный тракт был воспален, он не мог глотать. Это было очень больно. На это было тяжело смотреть".
Кроме того, химиотерапия несет в себе риски, включая возможность бесплодия, отметил Хсу. Он отметил, что существуют методы, позволяющие сохранить фертильность до начала лечения, но их покрытие также может варьироваться в зависимости от штата. По данным правозащитной организации Sick Cells, более половины людей с серповидно-клеточной анемией в США получают основную страховку по программе Medicaid.
Лечение кондиционированием также несет в себе потенциальный риск развития рака: два пациента на ранних стадиях испытаний Bluebird умерли после развития лейкемии, которая, как было установлено, вряд ли была связана с самой генной терапией, но могла быть вызвана химиотерапией, необходимой для подготовки к ней.
Альтшулер из Vertex сказал, что его компания работает над усовершенствованием процесса кондиционирования, чтобы сделать его более щадящим, "создать возможность для новых клеток без какого-либо другого ущерба для организма", хотя он отметил, что это все еще находится на стадии исследования.
Ученые также бдительно следят за возможными внецелевыми эффектами метода редактирования генов CRISPR, то есть за тем, что ДНК может быть разрезана в непредусмотренном месте, и в октябре FDA провело полнодневное совещание для оценки этих рисков. Многие эксперты выразили уверенность, что эти риски "относительно невелики".
По мнению Альтшулера, более важным в потенциальном одобрении exa-cel является то, что существует такое достижение для серповидно-клеточной болезни, а не то, что это первая терапия CRISPR.
"Мы работаем не над инструментом, а над болезнью", - говорит Альтшулер. "Как только мы нашли способ проникновения, и теперь мы показали, что можно очень эффективно лечить эту болезнь, если увеличить количество фетального [гемоглобина], мы собираемся двигаться дальше".
По словам Альтшулера, компания находится на самой ранней стадии исследования того, как добиться повышения фетального гемоглобина с помощью таблеток, чтобы пациентам не нужно было проходить через процесс кондиционирования и редактирования генов.
Получайте еженедельную рассылку CNN Health
Подпишитесьздесь, чтобы каждый вторник получать рассылку "Результаты получены" с доктором Санджеем Гуптой от команды CNN Health.
Он отметил, что еще очень рано, но сказал, что такой подход может стать ответом на "очень важный" вопрос: "Как мы собираемся помочь людям во всем мире с помощью этой терапии?"
Большинство пациентов с серповидно-клеточной анемией живут в Африке и Индии, и Обеншайн из Bluebird сказал, что компания не планирует внедрять "эту версию" своей генной терапии там, отметив, что ее производство слишком дорого.
"По сути, для каждого пациента мы производим одну партию препарата", - говорит Обеншайн.
Для Джонни и его семьи эффект от лечения оказался настолько преобразующим, что теперь они отмечают день, когда ему ввели генные клетки, как свой второй день рождения. По словам семьи, он может без страха ходить в бассейн - раньше это занятие гарантированно вызывало болевой криз - и провел в нем все прошлое лето.
И хотя он не получил сверхспособностей, о которых беспокоился, он получил нечто потенциально еще лучшее: возможность быть обычным ребенком.
"Я начинаю учить его водить машину", - говорит отец Джонни, Джей Ар Любин. "Так что мы вступаем в обычные заботы, связанные с воспитанием подростка".
Читайте также:
- 80 процентов молодых немцев едят экологически чистую пищу
- Корона или эпидемия гриппа? Эти патогены заставляют нас кашлять и сопеть прямо сейчас
- Эмилю было 16 лет, когда он умер. Его семья рассказывает о его самоубийстве, чтобы помочь другим.
- Накатывает волна гриппа!
Источник: edition.cnn.com
