La FDA devrait approuver le premier traitement d'édition génétique CRISPR, porteur d'espoir pour des milliers de personnes atteintes de drépanocytose
"Je craignais d'avoir des super-pouvoirs", raconte Johnny, aujourd'hui âgé de 15 ans, qui vit à Trumbull, dans le Connecticut, à une soixantaine de kilomètres au nord de New York.
Johnny, qui fait partie des quelque 100 000 personnes atteintes de drépanocytose aux États-Unis, a également été l'un des premiers au monde à essayer un nouveau type de médicament, qui utilise un outil d'édition de gènes appelé CRISPR pour offrir un remède potentiel.
Ce traitement, connu sous le nom d'exa-cel et fabriqué par Vertex Pharmaceuticals et Crispr Therapeutics, devrait être approuvé aujourd'hui par la Food and Drug Administration américaine.
Pour de nombreux membres de la communauté drépanocytaire, cela fait longtemps que l'on attend ce résultat. La drépanocytose touche principalement les Afro-Américains, puisqu'elle affecte environ un bébé noir sur 365, selon les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies, et elle a longtemps été considérée comme négligée par l'industrie pharmaceutique. Environ 20 000 personnes aux États-Unis seraient atteintes d'une forme suffisamment grave de la maladie pour pouvoir bénéficier d'un traitement de ce type.
La première "maladie moléculaire
En 1949, le chimiste Linus Pauling a publié dans la revue Science un article décrivant comment la protéine porteuse d'oxygène, l'hémoglobine, est différente chez les drépanocytaires, déclarant que la maladie était la première "maladie moléculaire". C'était quatre ans avant que la célèbre structure à double hélice de l'ADN ne soit proposée.
"Nous attendions cela depuis la découverte de l'ADN", a déclaré le Dr Lewis Hsu, médecin en chef de la Sickle Cell Disease Association of America et médecin traitant d'enfants atteints de drépanocytose. "Cela fait très longtemps qu'on l'attend".
La drépanocytose est due à une mutation génétique qui fait que les globules rouges, qui contiennent l'hémoglobine et transportent l'oxygène dans le corps, sont déformés, comme des croissants ou des faucilles. Ces cellules difformes peuvent se coincer dans les vaisseaux, provoquant des lésions organiques et - caractéristique de la drépanocytose - d'horribles crises de douleur qui peuvent durer des jours, appelées crises douloureuses.
"Il m'était difficile de m'amuser, par exemple, parce que j'étais toujours inquiet de savoir si j'allais avoir une crise de douleur", explique Johnny. La douleur "se situait surtout dans le bas du dos, et c'était toujours comme une douleur lancinante. ...] Ça faisait très mal". J'avais très mal".
Jusqu'à présent, le seul espoir de guérison pour les drépanocytaires résidait dans une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches. Mais Johnny, comme plus de 80 % des patients atteints de drépanocytose, n'a pas pu trouver de donneur compatible.
Pendant les 13 premières années de sa vie, Johnny a été hospitalisé tous les deux mois en raison de crises de douleur et d'autres complications liées à la maladie. Ses parents ont dû stocker des médicaments opioïdes contre la douleur et ont toujours eu un "sac de voyage" avec eux au cas où ils devraient se rendre à l'hôpital dans un court délai.
Mais depuis octobre 2021, date à laquelle Johnny a reçu une perfusion unique de ses propres cellules génétiquement modifiées, il n'a plus connu de crise.
"Il a été comme un enfant normal", a déclaré Fabienne Desir, la mère de Johnny. "C'est un changement de vie pour nous.
Un nouvel outil pour modifier les gènes
CRISPR est une technique d'édition de gènes qui permet aux scientifiques de faire des coupes précises dans l'ADN. Le premier article scientifique à son sujet a été publié en 2012, et son développement - par Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier - a remporté le prix Nobel de chimie huit ans plus tard.
Dans le cas de la drépanocytose, les cellules du patient sont retirées de l'organisme et CRISPR est utilisé pour effectuer une modification qui rétablit la production d'hémoglobine fœtale, une forme de la protéine que les bébés fabriquent dans l'utérus. Une fois les cellules modifiées réintégrées, l'hémoglobine fœtale peut remplacer l'hémoglobine mutée responsable de la drépanocytose, explique le Dr Monica Bhatia, chef du service de transplantation de cellules souches pédiatriques au NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, qui a participé à l'essai auquel Johnny a pris part.
"Nous savons que l'hémoglobine fœtale a une capacité de transport d'oxygène supérieure à celle de l'hémoglobine adulte ou de l'hémoglobine drépanocytaire", explique Monica Bhatia.
Produire de l'hémoglobine fœtale en même temps que de l'hémoglobine drépanocytaire rend le patient semblable à une personne atteinte du trait drépanocytaire, a expliqué Mme Bhatia ; c'est le cas lorsqu'une personne hérite d'un gène drépanocytaire et d'un gène normal, et qu'elle "n'a aucune des complications de la maladie", a-t-elle déclaré. "C'est plus que suffisant.
En effet, le Dr David Altshuler, directeur scientifique du fabricant de médicaments Vertex, a souligné que certaines personnes ont naturellement des mutations génétiques qui maintiennent un taux élevé d'hémoglobine fœtale, "et qu'elles ne présentent pas de symptômes, même si elles sont atteintes de la maladie".
"Il s'agissait donc d'une approche physiologique démontrée qui fonctionnerait si l'on pouvait activer [l'hémoglobine] fœtale", a-t-il déclaré.
Les résultats des essais cliniques, y compris ceux de Johnny, le confirment. Selon les données citées par la FDA avant une réunion du comité consultatif sur la thérapie en octobre, 29 des 30 patients ont atteint l'objectif principal de l'essai : l'absence de crise de douleur pendant au moins 12 mois après le traitement. La période la plus longue sans crise a été de 45,5 mois, soit près de quatre ans, et les chercheurs continueront à suivre les patients.
Les chercheurs continueront à suivre les patients. L'espoir est que les effets puissent durer toute leur vie.
"Nous ne disposons pas d'autant de données à long terme que pour les greffes de cellules souches", a déclaré M. Bhatia. "Mais c'est ce que l'on espère, c'est-à-dire que les effets soient comparables à ceux d'une greffe et qu'ils soient durables.
Le traitement CRISPR, appelé Casgevy dans d'autres pays où il a déjà été approuvé, n'est pas le seul à être envisagé à court terme pour la drépanocytose ; un autre, utilisant une technologie différente, est en cours de développement, avec une approbation potentielle d'ici le 20 décembre.
Fabriquée par bluebird bio, la seconde approche fait appel à une technologie plus ancienne, utilisant un virus pour délivrer une copie saine du gène qui produit l'hémoglobine adulte afin de remplacer celui qui produit la forme drépanocytaire. Elle consiste également à retirer les cellules du patient de son corps, puis à les lui restituer. Elle a donné des résultats tout aussi encourageants.
"Ces deux méthodes sont extrêmement bénéfiques pour les patients", a déclaré Andrew Obenshain, PDG de Bluebird.
Un prix de plus d'un million de dollars
La question de savoir si les gens pourront s'offrir ces traitements et y avoir accès est cependant essentielle. Les traitements génétiques ponctuels coûtent généralement plus d'un million de dollars chacun et nécessitent l'infrastructure de grands systèmes médicaux.
"Je ne sais pas si ces traitements seront couverts et payés", a déclaré M. Hsu. De plus, les centres médicaux universitaires susceptibles d'offrir ce traitement se trouvent généralement dans les grandes villes.
"Je suis dans l'Illinois, et ils sont essentiellement concentrés à Chicago, ce qui laisse tout le reste de l'État à l'abandon, et les gens devraient donc parcourir une très longue distance pour pouvoir y accéder", a-t-il déclaré. "Dans certains États, il n'y a tout simplement rien.
Et le traitement n'est pas simple ; il nécessite de nombreux soins complémentaires qui en augmentent le coût. Les patients restent généralement à l'hôpital pendant environ un mois pour se préparer à la réinjection de cellules génétiquement modifiées, en passant d'abord par ce que l'on appelle le "conditionnement" : plusieurs jours de chimiothérapie pour éliminer leur moelle osseuse, qui fabrique les cellules sanguines et les plaquettes, afin qu'ils soient prêts à recevoir les nouvelles cellules.
Ensuite, "il faut un certain temps pour que ces cellules s'installent dans la moelle osseuse et se développent", explique Mme Bhatia.
Cette période autour de la perfusion peut être très difficile pour les patients et leurs familles ; la mère de Johnny a décrit comment "tout le système gastro-intestinal de Johnny était enflammé ; il ne pouvait pas avaler. C'était vraiment douloureux. C'était difficile à voir".
De plus, la chimiothérapie comporte des risques, notamment celui de l'infertilité, a fait remarquer M. Hsu. Il a souligné qu'il existe des méthodes pour essayer de préserver la fertilité avant le traitement, mais que la couverture de ces méthodes peut également varier d'un État à l'autre. Par ailleurs, plus de la moitié des personnes atteintes de drépanocytose aux États-Unis dépendent de Medicaid pour leur assurance principale, selon l'organisation de défense des malades Sick Cells.
Le traitement de conditionnement comporte également un risque potentiel de cancer ; deux patients ayant participé aux premières phases de l'essai de Bluebird sont décédés après avoir développé une leucémie, dont il a été établi qu'elle n'était probablement pas liée à la thérapie génique elle-même, mais potentiellement à la chimiothérapie nécessaire pour la préparer.
M. Altshuler, de Vertex, a déclaré que son entreprise s'efforçait d'améliorer le processus de conditionnement pour le rendre plus doux, afin de "permettre aux nouvelles cellules de pénétrer dans l'organisme sans causer d'autres dommages", bien qu'il ait précisé qu'il s'agissait encore d'une phase de recherche.
Les scientifiques sont également vigilants quant aux effets hors cible potentiels de l'approche d'édition génétique CRISPR - ce qui signifie que l'ADN pourrait être coupé à un endroit non prévu - et la FDA a organisé une réunion d'une journée entière en octobre afin d'évaluer ces risques. De nombreux experts se sont déclarés convaincus que ces risques étaient "relativement faibles".
Pour M. Altshuler, le plus important dans l'approbation potentielle d'exa-cel est qu'il existe une telle avancée pour la drépanocytose, et non qu'il s'agisse de la première thérapie CRISPR.
"Il ne s'agit pas d'un outil, mais de la maladie", a déclaré M. Altshuler. "Une fois que nous avons trouvé le moyen d'entrer dans la maladie et que nous avons montré qu'il est possible de la traiter très efficacement en augmentant l'hémoglobine fœtale, nous allons poursuivre dans cette voie.
La société en est aux tout premiers stades de la recherche sur la manière d'augmenter l'hémoglobine fœtale à l'aide d'une pilule, de sorte que les patients n'aient pas besoin de passer par le processus de conditionnement et d'édition de gènes, a déclaré M. Altshuler.
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Il a souligné qu'il s'agissait d'un stade très précoce, mais que ce type d'approche pourrait être la réponse à la question "très pertinente" de savoir "comment nous allons aider les gens dans le monde entier avec cette thérapie".
La majorité des patients atteints de drépanocytose vivent en Afrique et en Inde, et M. Obenshain, de Bluebird, a déclaré que la société n'avait pas l'intention d'introduire "cette version" de sa thérapie génique dans ces pays, car sa fabrication est trop coûteuse.
"En fait, pour chaque patient, nous fabriquons un lot de médicaments", a déclaré M. Obenshain.
Pour Johnny et sa famille, les effets de son traitement ont été si transformateurs qu'ils célèbrent aujourd'hui le jour où il a reçu la perfusion de cellules génétiquement modifiées comme son deuxième anniversaire. Il peut aller nager - une activité qui déclenchait auparavant une crise de douleur - sans crainte et a passé tout l'été dernier à la piscine, selon sa famille.
Et bien qu'il n'ait pas acquis les superpouvoirs qu'il redoutait, il a obtenu quelque chose de potentiellement encore mieux : la possibilité d'être un enfant normal.
"Je commence à lui apprendre à conduire", a déclaré le père de Johnny, JR Lubin. "Nous commençons donc à nous préoccuper de l'éducation d'un adolescent.
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Source: edition.cnn.com
