Os cientistas afirmam que a ressurreição de moléculas extintas dos Neandertais e dos mamutes lanudos pode oferecer esperança na luta contra os superbactérias
A urgência de identificar possíveis candidatos nunca foi tão grande, uma vez que a população mundial enfrenta cerca de 5 milhões de mortes por ano associadas à resistência microbiana, de acordo com a Organização Mundial de Saúde.
Uma equipa de investigação liderada por César de la Fuente, pioneiro da bioengenharia, está a utilizar métodos computacionais baseados na inteligência artificial para extrair informações genéticas de parentes humanos extintos, como os Neandertais, e de criaturas da era glaciar há muito desaparecidas, como o mamute lanoso e a preguiça gigante.
Os cientistas afirmam que algumas destas pequenas moléculas proteicas, ou péptidos, que identificaram têm poderes de combate a bactérias que podem inspirar novos medicamentos para combater infecções nos seres humanos. O trabalho inovador também abre um caminho completamente novo para pensar na descoberta de medicamentos.
"Permitiu-nos descobrir novas sequências, novos tipos de moléculas que não tínhamos encontrado anteriormente em organismos vivos, expandindo a forma como pensamos sobre a diversidade molecular", disse de la Fuente, Professor Assistente Presidencial na Universidade da Pensilvânia, onde dirige o grupo de biologia de máquinas. "As bactérias de hoje nunca enfrentaram essas moléculas, pelo que podem dar-nos uma melhor oportunidade de atacar os agentes patogénicos que são problemáticos atualmente".
A abordagem pode parecer ter saído do campo esquerdo, mas os especialistas dizem que são extremamente necessárias novas formas de encarar o problema da resistência antimicrobiana aos medicamentos existentes, um problema mortal e premente para a saúde global.
"O mundo está a enfrentar uma crise de resistência aos antibióticos. A minha opinião é que é necessária uma abordagem terrestre, marítima e aérea para resolver o problema - e se tivermos de ir ao passado para encontrar potenciais soluções para o futuro - sou totalmente a favor", afirmou Michael Mahan, professor do departamento de biologia molecular, celular e do desenvolvimento da Universidade da Califórnia, em Santa Barbara. Ele não esteve envolvido na investigação.
Antibióticos e de onde podem vir as suas alternativas
A maioria dos antibióticos provém de bactérias e fungos e foram descobertos através do rastreio de microrganismos que vivem no solo. Mas nas últimas décadas, os agentes patogénicos tornaram-se resistentes a muitos destes medicamentos devido à sua utilização excessiva.
Os cientistas envolvidos na luta global contra as superbactérias estão a explorar diferentes armas potenciais, incluindo os fagos, ou vírus criados pela natureza para comer bactérias.
Outra via de investigação interessante envolve os péptidos antimicrobianos, ou AMPs, que são moléculas de combate a infecções produzidas por muitos organismos diferentes - bactérias, fungos, plantas e animais, incluindo os seres humanos. Os AMPs têm uma vasta gama de propriedades antimicrobianas contra diferentes agentes patogénicos, tais como vírus, bactérias, leveduras e fungos, disse Mahan.
Enquanto a maior parte dos antibióticos tradicionais actua centrando-se num único alvo numa célula, os péptidos antimicrobianos ligam-se e rompem a membrana bacteriana em muitos locais, acrescentou. Trata-se de um mecanismo mais complicado que, consequentemente, pode tornar menos provável a resistência aos medicamentos, mas, devido ao potencial das moléculas para romper as membranas celulares, pode também resultar num aumento da toxicidade, segundo Mahan.
Existem alguns antibióticos baseados em peptídeos em uso clínico, como a colistina, que é feita a partir de um AMP baseado em bactérias. É utilizada como droga de último recurso para tratar certas infecções bacterianas porque pode ser tóxica, disse Mahan. Um AMP humano conhecido como LL-37 também demonstrou potencial.
Outros AMPs promissores foram encontrados em locais inesperados: agulhas de pinheiro e o sangue do dragão de Komodo.
Um momento "Jurassic Park
De la Fuente tinha vindo a utilizar métodos computacionais na última década para avaliar o potencial de uma vasta gama de péptidos como alternativas aos antibióticos. A ideia de analisar moléculas extintas surgiu durante um brainstorming no laboratório, quando foi mencionado o filme de grande sucesso "Jurassic Park".
"A noção (no filme) era trazer de volta organismos inteiros e, obviamente, eles tinham muitos problemas", disse ele. A sua equipa começou a pensar numa ideia mais viável: "Porque não trazer de volta moléculas do passado?"
Os avanços na recuperação de ADN antigo dos fósseis significam que estão agora disponíveis ao público bibliotecas detalhadas de informação genética sobre parentes humanos extintos e animais há muito perdidos.
Para encontrar péptidos anteriormente desconhecidos, a equipa de investigação treinou um algoritmo de IA para reconhecer locais fragmentados em proteínas humanas que possam ter atividade antimicrobiana. Os cientistas aplicaram-no depois a sequências de proteínas publicamente disponíveis de humanos modernos (Homo sapiens), neandertais (Homo neanderthalensis) e denisovanos, outra espécie humana arcaica estreitamente relacionada com os neandertais.
Os investigadores utilizaram então as propriedades de péptidos antimicrobianos previamente descritos para prever quais dos seus homólogos antigos recentemente identificados tinham maior potencial para matar bactérias.
Em seguida, os investigadores sintetizaram e testaram 69 dos péptidos mais promissores para ver se conseguiam matar bactérias em placas de Petri. A equipa seleccionou os seis mais potentes - quatro do Homo sapiens, um do Homo neanderthalensis e um do Denisovans - e administrou-os a ratinhos infectados com a bactéria Acinetobacter baumannii, uma causa comum de infecções hospitalares em humanos.
"Penso que um dos momentos mais emocionantes foi quando estávamos a ressuscitar as moléculas no laboratório utilizando a química e depois estávamos a trazê-las de volta à vida pela primeira vez. Por isso, foi muito bom, do ponto de vista científico, ter tido esse momento", disse de la Fuente sobre a investigação publicada em agosto na revista científica Cell Host & Microbe.
Nos ratinhos infectados que desenvolveram um abcesso cutâneo, os péptidos mataram ativamente as bactérias; nos que tinham uma infeção na coxa, o tratamento foi menos eficaz, mas ainda assim parou o crescimento das bactérias.
"O melhor (péptido) foi o que chamamos Neanderthalien 1, que vem dos Neandertais. E foi esse que foi mais eficaz no modelo do rato", disse de la Fuente.
O investigador alertou para o facto de nenhum dos péptidos estar "pronto para ser utilizado como antibiótico" e necessitar de muitos ajustes. O mais importante, diz ele, é a estrutura e as ferramentas que a sua equipa desenvolveu para identificar moléculas antimicrobianas promissoras do passado.
Numa investigação que deverá ser publicada no próximo ano, de la Fuente e os seus colegas desenvolveram um novo modelo de aprendizagem profunda para explorar o que ele descreve como o "extintoma" - as sequências de proteínas de 208 organismos extintos para os quais existe informação genética detalhada.
A equipa encontrou mais de 11.000 potenciais péptidos antimicrobianos anteriormente desconhecidos, exclusivos de organismos extintos, e sintetizou candidatos promissores a partir do mamute lanoso siberiano, da vaca marinha de Steller (um mamífero marinho que foi exterminado no século XVIII pela caça no Ártico), da preguiça terrestre de Darwin (Mylodon darwinii), com 3 metros de comprimento, e do alce gigante irlandês (Megaloceros giganteus). Os peptídeos descobertos revelaram uma "excelente atividade anti-infecciosa" em ratos.
"A de-extinção molecular oferece uma oportunidade única para combater a resistência aos antibióticos, ressuscitando e aproveitando o poder das moléculas do passado", afirmou.
Uma abordagem louca mas interessante
O Dr. Dmitry Ghilarov, líder de um grupo do Centro John Innes, no Reino Unido, que estuda os antibióticos peptídicos, afirmou que o verdadeiro obstáculo na procura de novos antibióticos não é necessariamente a falta de compostos promissores, mas sim conseguir que as empresas farmacêuticas desenvolvam e testem clinicamente potenciais antibióticos peptídicos, que podem ser instáveis e difíceis de sintetizar. Não esteve envolvido na investigação.
"Não vejo uma razão imediata para analisar os proteomas paleo. Já temos muitos destes péptidos", afirmou. "Do meu ponto de vista, o que realmente precisamos é de um conhecimento profundo dos princípios subjacentes: o que torna o péptido bioativo para podermos concebê-lo."
"Há muitos destes antibióticos peptídicos que não foram desenvolvidos e perseguidos pela indústria devido a dificuldades como a toxicidade", disse Ghilarov.
Deacordo com um artigo publicado em maio de 2021, dos 10 000 compostos promissores identificados pelos investigadores, apenas um ou dois antibióticos foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA.
A Dra. Monique van Hoek, professora e diretora associada de pesquisa da Escola de Biologia de Sistemas da George Mason University em Fairfax, Virgínia, disse que a ideia de de-extinção molecular era "uma abordagem realmente interessante". Ela não esteve envolvida em nenhum dos estudos.
Van Hoek disse ser raro que um péptido encontrado na natureza - seja ele extinto ou de um organismo vivo - conduza diretamente a um novo tipo de antibiótico ou outro medicamento. Mais frequentemente, disse, a descoberta de um novo péptido oferece um ponto de partida para os investigadores, que podem depois utilizar técnicas computacionais para alterar e otimizar o potencial do péptido como candidato a medicamento.
A investigação de Van Hoek centra-se atualmente num péptido sintético inspirado num que se encontra naturalmente no jacaré americano. O péptido está atualmente a ser submetido a testes pré-clínicos.
"Até agora, está a correr muito bem. E isso é emocionante porque muitos outros péptidos em que trabalhei ao longo dos anos falharam por uma razão ou outra", disse.
Van Hoek afirmou que, embora possa parecer estranho procurar nos crocodilos ou nos seres humanos extintos uma nova fonte de antibióticos, a magnitude da crise faz com que a abordagem valha a pena.
De la Fuente concordou. "Penso que precisamos do maior número possível de abordagens novas e diferentes, o que aumentará as nossas hipóteses de sucesso", afirmou.
"Penso que podemos encontrar muitas soluções úteis potenciais se olharmos para trás".
Leia também:
- 80 por cento dos jovens alemães comem de forma sustentável
- Corona ou epidemia de gripe? Estes agentes patogénicos estão a fazer-nos tossir e fungar neste momento
- Emil tinha 16 anos quando morreu - a sua família fala do seu suicídio para ajudar os outros
- Como manter o corpo em forma para o inverno
Fonte: edition.cnn.com
