A FDA deverá aprovar o primeiro tratamento de edição genética CRISPR, trazendo esperança a milhares de pessoas com doença falciforme

"Estava preocupado com o facto de poder vir a ter superpoderes", disse Johnny, agora com 15 anos, que vive em Trumbull, Connecticut, a cerca de 60 milhas a norte da cidade de Nova Iorque.

Johnny, uma das cerca de 100.000 pessoas nos EUA com doença falciforme, foi também um dos primeiros no mundo a experimentar um novo tipo de medicamento: um que utiliza uma ferramenta de edição de genes chamada CRISPR para oferecer uma potencial cura.

Esse tratamento, conhecido como exa-cel e fabricado pela Vertex Pharmaceuticals e pela Crispr Therapeutics, deverá ser aprovado hoje pela Food and Drug Administration dos EUA.

Para muitos membros da comunidade das células falciformes, há muito que se espera por este tratamento. A doença afecta predominantemente os afro-americanos, atingindo cerca de 1 em cada 365 bebés negros nascidos, de acordo com os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA, e há muito que é considerada negligenciada pela indústria farmacêutica. Pensa-se que cerca de 20 000 pessoas nos EUA têm uma forma suficientemente grave da doença para poderem beneficiar de um tratamento como este.

A primeira "doença molecular

Em 1949, o químico Linus Pauling publicou um artigo na revista Science em que descrevia a diferença entre a hemoglobina, a proteína que transporta o oxigénio, e as pessoas com células falciformes, declarando esta doença como a primeira "doença molecular". Isso aconteceu quatro anos antes de ser proposta a famosa estrutura de dupla hélice do ADN.

"Temos estado à espera disto desde que o ADN foi descoberto", disse o Dr. Lewis Hsu, diretor médico da Sickle Cell Disease Association of America e um médico que trata crianças com células falciformes. "Tem sido um longo, longo tempo chegando".

As células falciformes são causadas por uma mutação genética que leva os glóbulos vermelhos, que contêm hemoglobina e transportam o oxigénio pelo corpo, a ficarem deformados, como crescentes ou foices. Estas células disformes podem ficar presas nos vasos sanguíneos, causando lesões nos órgãos e - uma caraterística distintiva das células falciformes - crises horríveis de dor que podem durar dias, chamadas crises de dor.

"Era-me difícil fazer coisas como divertir-me e assim, porque estava sempre preocupado com a possibilidade de ter uma crise de dores", conta Johnny. A dor "era sobretudo na zona lombar e era sempre como uma dor aguda. ... Doía muito".

Até agora, a única esperança de cura para as pessoas com células falciformes era um transplante de medula óssea, ou de células estaminais. Mas Johnny, tal como mais de 80% dos doentes com células falciformes, não conseguiu encontrar um dador compatível.

Durante os primeiros 13 anos da sua vida, Johnny foi hospitalizado de poucos em poucos meses devido a crises de dor e outras complicações da doença. Seus pais tiveram que estocar analgésicos opióides e sempre tinham uma "bolsa de viagem" com eles para o caso de precisarem ir ao hospital em curto prazo.

Mas desde outubro de 2021, quando Johnny recebeu uma infusão única das suas próprias células geneticamente modificadas, não teve mais nenhuma crise.

"Ele tem sido como uma criança normal", disse a mãe de Johnny, Fabienne Desir. "É uma mudança de vida para nós".

Um funcionário do Centro de Sangue Comunitário pendura um saco de sangue durante uma transfusão para Kevin Wake no Centro de Células Falciformes da University Health em 7 de março de 2023. (Tammy Ljungblad/The Kansas City Star/Tribune News Service via Getty Images)

Uma nova ferramenta para editar genes

O CRISPR é uma técnica de edição de genes que permite aos cientistas efetuar cortes precisos no ADN. O primeiro artigo científico sobre esta técnica foi publicado em 2012, e o seu desenvolvimento - por Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier - ganhou o Prémio Nobel da Química apenas oito anos mais tarde.

No caso das células falciformes, as células dos doentes são retiradas do corpo e o CRISPR é utilizado para fazer uma edição que volta a ativar a produção de hemoglobina fetal, uma forma da proteína que os bebés produzem no útero. Assim que as células editadas são devolvidas, a hemoglobina fetal pode compensar a hemoglobina mutante que causa a anemia falciforme, explicou a Dra. Monica Bhatia, chefe do transplante pediátrico de células estaminais no NewYork-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, que ajudou a realizar o ensaio em que Johnny participou.

"Sabemos que a hemoglobina fetal tem uma maior capacidade de transporte de oxigénio do que a hemoglobina do adulto ou a hemoglobina falciforme", afirmou Bhatia.

A produção de hemoglobina fetal juntamente com a hemoglobina falciforme torna o paciente semelhante a alguém com traço falciforme, explicou Bhatia; é quando alguém herda um gene falciforme e um gene normal, e "não tem nenhuma das complicações da doença", disse ela. "É mais do que suficiente".

De facto, o Dr. David Altshuler, diretor científico do fabricante de medicamentos Vertex, salientou que algumas pessoas têm naturalmente mutações genéticas que mantêm a hemoglobina fetal elevada, "e não apresentam sintomas, mesmo que tenham a doença".

"Por isso, era como uma abordagem fisiológica demonstrada que funcionaria se fosse possível ativar a [hemoglobina] fetal", disse.

Os resultados dos ensaios clínicos, incluindo os de Johnny, confirmam isso mesmo. Em dados citados pela FDA antes de uma reunião do comité consultivo sobre a terapia em outubro, 29 de 30 doentes atingiram o objetivo principal do ensaio: ausência de crises de dor durante pelo menos 12 meses após o tratamento. O período mais longo sem crises foi de 45,5 meses, quase quatro anos, e os investigadores continuarão a acompanhar os doentes.

A esperança é que os efeitos possam durar toda a vida.

"Não temos tantos dados a longo prazo como temos para o transplante de células estaminais", disse Bhatia. "Mas a esperança é que isto seja comparável a um transplante e que se mantenha".

O tratamento CRISPR, que se chama Casgevy noutros países onde já foi aprovado, não é o único no horizonte a curto prazo para as células falciformes; outro, que utiliza uma tecnologia diferente, está apenas algumas semanas atrasado, com uma potencial aprovação até 20 de dezembro.

Fabricada pela bluebird bio, a segunda abordagem envolve uma tecnologia mais antiga, utilizando um vírus para fornecer uma cópia saudável do gene que produz a hemoglobina adulta para compensar a que produz a forma falciforme. Também envolve a remoção das células do paciente do seu corpo, para depois as devolver. Os resultados têm sido igualmente encorajadores.

"Ambos trazem enormes benefícios para os pacientes", disse Andrew Obenshain, diretor executivo da Bluebird.

Um preço de mais de um milhão de dólares

No entanto, uma questão fundamental é saber se as pessoas poderão pagar e aceder a estes tratamentos. Os tratamentos genéticos únicos têm normalmente um preço superior a um milhão de dólares cada e requerem as infra-estruturas de grandes sistemas médicos.

"Não sei se serão cobertos e pagos", disse Hsu. E os tipos de centros médicos académicos que poderiam oferecer o tratamento estão normalmente em cidades maiores, observou.

"Estou em Illinois, e eles estão basicamente concentrados em Chicago, o que deixa todo o resto do estado meio vazio, e assim as pessoas teriam que viajar uma distância muito longa para poder chegar a isso", disse ele. "E em alguns estados, simplesmente não há nada."

E o tratamento não é simples; requer muitos cuidados adicionais em torno dele que aumentam o custo. Os doentes permanecem normalmente no hospital durante cerca de um mês para se prepararem para a reinfusão de células geneticamente modificadas, passando primeiro pelo chamado "condicionamento": vários dias de quimioterapia para limpar a medula óssea, que produz células sanguíneas e plaquetas, para que estejam prontas a receber as novas células.

Depois, "é preciso um período de tempo para que essas células se fixem na medula óssea e cresçam", disse Bhatia.

Esse período em torno da infusão pode ser muito difícil para os doentes e as suas famílias; a mãe de Johnny descreveu como "todo o trato gastrointestinal de Johnny estava inflamado; ele não conseguia engolir. Foi muito doloroso. Era difícil de ver".

E o condicionamento da quimioterapia acarreta riscos, incluindo a possibilidade de infertilidade, observou Hsu. Ele salientou que existem métodos para tentar preservar a fertilidade antes do tratamento, mas a cobertura para isso também pode variar de acordo com o estado. E mais de metade das pessoas com células falciformes nos EUA dependem do Medicaid para o seu seguro primário, de acordo com a organização de defesa Sick Cells.

O tratamento de condicionamento também acarreta um risco potencial de cancro; dois doentes em fases anteriores do ensaio da Bluebird morreram depois de desenvolverem leucemia, que se descobriu não estar relacionada com a terapia genética em si, mas potencialmente com a quimioterapia necessária para a preparar.

Altshuler, da Vertex, disse que a sua empresa está a trabalhar no sentido de melhorar o processo de condicionamento para o tornar mais suave, para "criar a oportunidade de as novas células entrarem sem qualquer outro dano para o corpo", embora tenha referido que ainda se encontra em fase de investigação.

Os cientistas também estão atentos aos potenciais efeitos fora do alvo da abordagem de edição de genes CRISPR - o que significa que o ADN pode ser cortado num local não intencional - e a FDA convocou uma reunião de um dia inteiro em outubro para avaliar esses riscos. Muitos dos especialistas presentes mostraram-se confiantes de que esses riscos eram "relativamente pequenos".

Para Altshuler, o mais importante numa potencial aprovação do exa-cel é o facto de haver um avanço na doença falciforme, e não o facto de ser a primeira terapia CRISPR.

"Não se trata de uma ferramenta; trata-se da doença", disse Altshuler. "Depois de encontrarmos o caminho, e agora que mostrámos que é possível tratar esta doença de forma muito eficaz se conseguirmos aumentar a [hemoglobina] fetal, vamos continuar a trabalhar nesse sentido".

A empresa está na fase inicial da investigação sobre a forma de aumentar a hemoglobina fetal através de um comprimido, para que os doentes não precisem de passar pelo processo de condicionamento e edição genética, disse Altshuler.

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Altshuler referiu que ainda é muito cedo, mas disse que este tipo de abordagem pode ser a resposta à questão "muito válida" de "como é que vamos ajudar as pessoas em todo o mundo com esta terapia?"

A maioria dos doentes com células falciformes vive em África e na Índia, e Obenshain, da Bluebird, disse que a empresa não tem planos para introduzir "esta versão" da sua terapia genética nesses países, referindo que o seu fabrico é demasiado dispendioso.

"Basicamente, para cada paciente, fabricamos um lote de medicamento", disse Obenshain.

Para Johnny e a sua família, os efeitos do seu tratamento foram tão transformadores que agora celebram o dia em que recebeu a infusão de células com edição genética como o seu segundo aniversário. Johnny pode ir nadar - anteriormente uma atividade que desencadeava uma crise de dor - sem medo e passou todo o verão passado na piscina, diz a família.

E embora não tenha ganho os superpoderes que o preocupavam, ganhou algo potencialmente ainda melhor: a hipótese de ser um miúdo normal.

"Estou a começar a ensiná-lo a conduzir", disse o pai de Johnny, JR Lubin. "Então, estamos a entrar na preocupação normal de, você sabe, criar um adolescente."

A FDA deverá aprovar o primeiro tratamento de edição genética CRISPR, trazendo esperança a milhares de pessoas com doença falciforme