Secondo gli scienziati, la resurrezione di molecole estinte dell'uomo di Neanderthal e del mammut lanoso può offrire una speranza nella lotta contro i superbatteri
L'urgenza di identificare possibili candidati non è mai stata così grande, dal momento che la popolazione mondiale deve affrontare quasi 5 milioni di morti all'anno associate alla resistenza microbica, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità.
Un team di ricerca guidato dal pioniere della bioingegneria César de la Fuente sta utilizzando metodi computazionali basati sull'intelligenza artificiale per estrarre informazioni genetiche da parenti umani estinti, come l'uomo di Neanderthal, e da creature dell'era glaciale ormai scomparse, come il mammut lanoso e il bradipo gigante.
Gli scienziati affermano che alcune di queste piccole molecole proteiche, o peptidi, che hanno identificato hanno poteri di lotta contro i batteri che potrebbero ispirare nuovi farmaci per combattere le infezioni nell'uomo. Questo lavoro innovativo apre anche un modo completamente nuovo di pensare alla scoperta dei farmaci.
"Ci ha permesso di scoprire nuove sequenze, nuovi tipi di molecole che non avevamo mai trovato prima negli organismi viventi, ampliando il modo in cui pensiamo alla diversità molecolare", ha detto de la Fuente, professore assistente presidenziale presso l'Università della Pennsylvania, dove dirige il gruppo di biologia delle macchine. "I batteri di oggi non hanno mai affrontato queste molecole, quindi potrebbero darci una migliore opportunità di colpire gli agenti patogeni che oggi sono problematici".
L'approccio può sembrare un'uscita dal campo, ma gli esperti affermano che sono assolutamente necessari nuovi modi di affrontare il problema della resistenza antimicrobica ai farmaci esistenti, un problema mortale e pressante per la salute globale.
"Il mondo sta affrontando una crisi di resistenza agli antibiotici. A mio parere, per risolvere il problema è necessario un approccio terrestre, marino e aereo e se dobbiamo andare al passato per fornire potenziali soluzioni per il futuro, sono assolutamente d'accordo", ha dichiarato Michael Mahan, professore presso il dipartimento di biologia molecolare, cellulare e dello sviluppo dell'Università della California, Santa Barbara. Non è stato coinvolto nella ricerca.
Gli antibiotici e la loro possibile alternativa
La maggior parte degli antibiotici proviene da batteri e funghi ed è stata scoperta grazie allo screening dei microrganismi che vivono nel suolo. Negli ultimi decenni, però, gli agenti patogeni sono diventati resistenti a molti di questi farmaci a causa dell'uso eccessivo.
Gli scienziati impegnati nella lotta globale contro i superbatteri stanno esplorando diverse armi potenziali, tra cui i fagi, o virus creati dalla natura per mangiare i batteri.
Un altro interessante filone di ricerca riguarda i peptidi antimicrobici, o AMP, che sono molecole che combattono le infezioni prodotte da molti organismi diversi: batteri, funghi, piante e animali, compreso l'uomo. Gli AMP hanno un'ampia gamma di proprietà antimicrobiche contro diversi agenti patogeni come virus, batteri, lieviti e funghi, ha detto Mahan.
Mentre la maggior parte degli antibiotici tradizionali agisce concentrandosi su un singolo bersaglio all'interno della cellula, i peptidi antimicrobici si legano alla membrana batterica e la disturbano in più punti, ha aggiunto. Si tratta di un meccanismo più complicato che, di conseguenza, può rendere meno probabile la resistenza ai farmaci, ma, a causa del potenziale delle molecole di interrompere le membrane cellulari, può anche risultare in una maggiore tossicità, secondo Mahan.
Esistono alcuni antibiotici a base di peptidi in uso clinico, come la colistina, ottenuta da un AMP batterico. È usato come farmaco di ultima istanza per trattare alcune infezioni batteriche perché può essere tossico, ha detto Mahan. Anche una AMP umana nota come LL-37 ha mostrato un potenziale.
Altre AMP promettenti sono state trovate in luoghi inaspettati: aghi di pino e il sangue del drago di Komodo.
Un momento da "Jurassic Park
Negli ultimi dieci anni De la Fuente ha utilizzato metodi computazionali per valutare il potenziale di un'ampia gamma di peptidi come alternativa agli antibiotici. L'idea di esaminare le molecole estinte è nata durante un brainstorming in laboratorio, quando è stato citato il film campione d'incassi "Jurassic Park".
"L'idea (nel film) era quella di riportare in vita interi organismi, che ovviamente presentavano molti problemi", ha detto. Il suo team ha iniziato a pensare a un'idea più fattibile: "Perché non riportare in vita molecole del passato?".
I progressi nel recupero del DNA antico dai fossili significano che ora sono disponibili al pubblico librerie dettagliate di informazioni genetiche su parenti umani estinti e animali perduti da tempo.
Per trovare peptidi precedentemente sconosciuti, il team di ricerca ha addestrato un algoritmo di intelligenza artificiale a riconoscere i siti frammentati nelle proteine umane che potrebbero avere un'attività antimicrobica. Gli scienziati hanno poi applicato l'algoritmo alle sequenze proteiche pubblicamente disponibili degli esseri umani moderni (Homo sapiens), degli uomini di Neanderthal (Homo neanderthalensis) e dei Denisovani, un'altra specie umana arcaica strettamente imparentata con i Neanderthal.
I ricercatori hanno quindi utilizzato le proprietà dei peptidi antimicrobici precedentemente descritti per prevedere quale dei loro omologhi antichi appena identificati avesse il maggior potenziale di uccidere i batteri.
Successivamente, i ricercatori hanno sintetizzato e testato 69 dei peptidi più promettenti per verificare se fossero in grado di uccidere i batteri nelle piastre di Petri. Il team ha selezionato i sei più potenti - quattro provenienti dall'Homo sapiens, uno dall'Homo neanderthalensis e uno dal Denisovans - e li ha somministrati a topi infettati con il batterio Acinetobacter baumannii, una causa comune di infezioni ospedaliere nell'uomo.
"Credo che uno dei momenti più emozionanti sia stato quando abbiamo resuscitato le molecole in laboratorio usando la chimica e poi le abbiamo riportate in vita per la prima volta. È stato davvero bello, dal punto di vista scientifico, aver vissuto quel momento", ha detto de la Fuente a proposito della ricerca, pubblicata in agosto sulla rivista scientifica Cell Host & Microbe.
Nei topi infetti che hanno sviluppato un ascesso cutaneo, i peptidi hanno ucciso attivamente i batteri; in quelli che hanno avuto un'infezione alla coscia, il trattamento è stato meno efficace ma ha comunque bloccato la crescita dei batteri.
"Il migliore (peptide) è stato quello che abbiamo chiamato Neanderthalien 1, che proviene dall'uomo di Neanderthal. Ed è stato quello più efficace nel modello murino", ha detto de la Fuente.
Ha avvertito che nessuno dei peptidi era "pronto per l'uso come antibiotico" e che avrebbe richiesto molte modifiche. Più importante è il quadro e gli strumenti che il suo team ha sviluppato per identificare le molecole antimicrobiche promettenti del passato.
In una ricerca che dovrebbe essere pubblicata l'anno prossimo, de la Fuente e i suoi colleghi hanno sviluppato un nuovo modello di apprendimento profondo per esplorare quello che lui descrive come "estintoma", ossia le sequenze proteiche di 208 organismi estinti per i quali sono disponibili informazioni genetiche dettagliate.
Il team ha trovato più di 11.000 potenziali peptidi antimicrobici precedentemente sconosciuti, unici negli organismi estinti, e ha sintetizzato candidati promettenti dal mammut lanoso siberiano, dalla mucca marina di Steller (un mammifero marino che è stato spazzato via nel 18° secolo dalla caccia nell'Artico), dal bradipo terrestre di Darwin (Mylodon darwinii) lungo 3 metri e dall'alce gigante irlandese (Megaloceros giganteus). I peptidi scoperti hanno mostrato "un'eccellente attività antinfettiva" nei topi.
"La de-estinzione molecolare offre un'opportunità unica di combattere la resistenza agli antibiotici resuscitando e sfruttando il potere delle molecole del passato", ha dichiarato.
Un approccio stravagante ma utile
Il dottor Dmitry Ghilarov, capo gruppo del John Innes Centre nel Regno Unito che studia gli antibiotici peptidici, ha detto che il vero collo di bottiglia nella ricerca di nuovi antibiotici non è necessariamente la mancanza di composti promettenti, ma la capacità delle aziende farmaceutiche di sviluppare e testare clinicamente potenziali antibiotici peptidici, che possono essere instabili e difficili da sintetizzare. Non è stato coinvolto nella ricerca.
"Non vedo un motivo immediato per esaminare i paleo-proteomi. Abbiamo già... molti di questi peptidi", ha detto. "Ciò di cui abbiamo davvero bisogno, a mio avviso, è una comprensione approfondita dei... principi sottostanti: cosa rende il peptide bioattivo per poterlo progettare".
"Ci sono molti antibiotici peptidici che non sono stati sviluppati e perseguiti dall'industria a causa di difficoltà come la tossicità", ha detto Ghilarov.
Secondo un documento pubblicato nel maggio 2021, su 10.000 composti promettenti identificati dai ricercatori, solo uno o due farmaci antibiotici hanno raggiunto l'approvazione della Food and Drug Administration statunitense.
La dottoressa Monique van Hoek, professore e direttore associato della ricerca presso la School of Systems Biology della George Mason University a Fairfax, in Virginia, ha dichiarato che l'idea della de-estinzione molecolare è "un approccio davvero interessante". Non è stata coinvolta in nessuno dei due studi.
Van Hoek ha detto che è raro che un peptide trovato in natura - sia esso estinto o proveniente da un organismo vivente - porti direttamente a un nuovo tipo di antibiotico o altro farmaco. Più spesso, invece, la scoperta di un nuovo peptide offre un punto di partenza per i ricercatori, che possono poi utilizzare le tecniche computazionali per lavorare e ottimizzare il potenziale del peptide come candidato farmaco.
La ricerca di Van Hoek si concentra attualmente su un peptide sintetico ispirato a quello presente in natura nell'alligatore americano. Il peptide è attualmente in fase di sperimentazione preclinica.
"Finora sta andando molto bene. E questo è entusiasmante, perché molti altri peptidi su cui ho lavorato nel corso degli anni sono falliti per un motivo o per l'altro", ha detto.
Van Hoek ha affermato che, sebbene possa sembrare stravagante guardare agli alligatori o agli esseri umani estinti per trovare una nuova fonte di antibiotici, la portata della crisi rende l'approccio utile.
De la Fuente è d'accordo. "Penso che abbiamo bisogno del maggior numero possibile di approcci nuovi e diversi, che aumenteranno le nostre possibilità di successo", ha detto.
"Penso che possiamo trovare molte soluzioni potenzialmente utili guardando alle nostre spalle".
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Fonte: edition.cnn.com
