After promising data, experts say many questions remain over an experimental Alzheimer’s drug

After promising data, experts say many questions remain about experimental Alzheimer's drug

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit fast 1.800 Personen im Frühstadium des Gedächtnisverlusts erlebten diejenigen, die Lecanemab einnahmen, nach 18 Monaten einen geringeren Gedächtnisverlust als diejenigen, die dies nicht taten, so die Unternehmen. Etwa 27 %. Bei der häufig verwendeten klinischen Demenzbewertung, der Summe der Kästchen, beträgt der Unterschied etwa einen halben Punkt.Der Unterschied ist statistisch signifikant, was darauf hindeutet, dass diese Verbesserung möglicherweise nicht auf Zufall zurückzuführen ist.

Die Unternehmen haben in Pressemitteilungen nur flüchtige Einblicke in die Forschung gegeben, und Experten sagen, dass sie sich zunächst mit den Details befassen wollen, bevor sie die Ergebnisse vollständig verstehen.

Doch im Erfolgsfall würde Lecanemab eine lange Geschichte des Scheiterns auf diesem Gebiet überwinden.

Was ist dieses Mal anders?

Laut einigen Statistiken ist Lecanemab das 16. Medikament, das zur Beseitigung toxischer Amyloid-Plaques im Gehirn entwickelt wurde. Viele andere Produkte funktionieren wie beworben. Sie haben Amyloid entfernt. Das Problem besteht darin, dass fast keines der Medikamente einen wirklichen Nutzen für die Patienten gezeigt hat, was viele Experten zu dem Schluss führt, dass sich das gesamte Feld im linken Feld befindet.

Sie erklärten die sogenannte Amyloid-Hypothese, wonach sich Amyloid-Plaques im Gehirn ansammeln und zur Alzheimer-Krankheit führen, für falsch und forderten die Medikamentenentwickler zum Neuanfang auf.

Warum scheint Lecanemab nach einer Reihe von Fehlschlägen zu wirken? Gibt es irgendetwas an diesem Medikament, das es besser machen könnte? Oder führten die Unternehmen, die es testeten – Biogen und Eisai – intelligentere klinische Studien durch, die schließlich das Potenzial eines solchen Medikaments zeigten?

„Es ist wirklich eine Kombination aus beidem“, sagte Dr. Michael Irizarry, stellvertretender klinischer Leiter für Alzheimer und Gehirngesundheit, Eisai.

Bei der Planung klinischer Studien können Forscher technologische Fortschritte nutzen, beispielsweise neue Scans, die das Vorhandensein von Amyloid-Beta im Gehirn bestätigen können, sagte Irizarry. Bisher konnten Ärzte bei einer Autopsie nur Amyloid im Gehirn sehen.

Sie rekrutierten Menschen im Frühstadium der Krankheit, wo Medikamente wie Lecanemab möglicherweise einen gewissen Nutzen hätten.

„Wir stellen sicher, dass wir Leute rekrutieren, die das Ziel haben und wahrscheinlich auf das Medikament ansprechen“, sagte Irizarry.

Sie konnten auch aus den Fehlern früherer Behandlungen wie Aducanumab, ebenfalls von Biogen und Eisai, lernen. Sie umfassten fast 1.800 Personen in der Endphase der klinischen Studie, genug, um einen Unterschied zwischen der Gruppe, die das Medikament einnahm, und der Gruppe, die ein Placebo einnahm, zu zeigen.

Die Forscher nutzten die Phase-2-Studie auch, um die Dosen sorgfältig auszuwählen, sodass in Phase 3 alle Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung zugeteilt wurden, die gleiche Dosis erhielten, sagte Irizarry.

Letztendlich, so Irizarry, heften sich alle Antikörper gegen Amyloid an leicht unterschiedlichen Stellen daran. Lecanemab bindet an diese Proteinfragmente, während sie sich zu Ketten aus Amyloidfragmenten, sogenannten Fibrillen, verbinden, jedoch bevor sich die Ketten zu Plaques im Gehirn zusammenfügen. Eine frühe Amyloid-Erkennung im Prozess kann ebenfalls Auswirkungen haben.

Warten auf weitere Daten

Einige unabhängige Experten bezweifeln jedoch, dass dies ein großer Durchbruch ist.

„Ich glaube nicht, dass wir einen anderen klinischen Nutzen als Aducanumab sehen“, sagte Dr. Constantine Lyketsos, Psychiater und Professor an der Johns Hopkins University School of Medicine.

Aducanumab (Markenname Aduhelm) wurde im Juni 2021 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration trotz Einwänden des externen Beratungsgremiums der Behörde zugelassen. Die Ergebnisse klinischer Studien waren gemischt, nur eine zeigte einen bescheidenen Nutzen für die Patienten. Medicare erklärte sich bereit, das Medikament nur unter bestimmten Umständen zu übernehmen, doch es wurde ein kommerzieller Misserfolg.

„Der Hauptunterschied besteht darin, dass die Stichprobengröße bei Lecanemab viel größer ist“, sagte Lyketsos.

Er sagte, wenn man die Ergebnisse von Lecanemab mit den Ergebnissen von Aducanumab überlagern würde, die in Studien positive Ergebnisse zeigten, würde man den gleichen Nutzen sehen.

„Ich denke, was wir sehen, ist ein erfolgreicher strategischer Ansatz der Unternehmen, die die Technologie entwickeln, um eine Studie durchzuführen, die sehr groß genug ist, um kleine Auswirkungen zu erkennen“, sagte er.

Lyketsos macht sich auch Sorgen über eine Hirnschwellung namens ARIA, die Abkürzung für Amyloid-assoziierte Bildanomalie. Diese Nebenwirkungen wurden bei anderen Arten von Amyloid-clearing-Antikörpern beobachtet und traten bei etwa einem Fünftel der Teilnehmer auf, die Lecanemab einnahmen.

Die Fibrillen, auf die das Medikament abzielt, säumen die Wände der Blutgefäße im Gehirn, sagte er. Wenn diese Blutgefäße entfernt werden, kann Flüssigkeit oder Blut in das Gehirn gelangen. Wenn eine ausreichende Leckage vorhanden ist, wird sie im MRT sichtbar.

Manche Menschen mit ARIA haben keine Symptome. Aber manchmal können sie schwerwiegender sein und zu einem Krankenhausaufenthalt oder dauerhaften Schäden führen. Experten wissen noch nicht, was passiert, wenn leichte ARIA kommt und geht, oder wie häufig katastrophale Fälle schwerer Hirnschwellung sind, sagte Lyketsos.

Wenn Lecanezumab nur einigen Tausend Menschen injiziert würde, wäre die Stichprobengröße möglicherweise nicht groß genug, um festzustellen, ob schwerwiegendere Fälle von Hirnschwellungen als seltene Ereignisse auftreten würden.

„Vielleicht gibt es überhaupt keine solche Katastrophe. Wir wissen es einfach nicht“, sagte er. „Wenn viele Medikamente wie dieses auf den Markt kommen würden, wäre daneben ein großes Sternchen zu sehen, um anzuzeigen, dass wir es wirklich tun.“ Ich kenne die Langzeitsicherheit nicht. "

Lyketsos sagte, es sei eine echte Herausforderung, Lecanemab den Patienten zugänglich zu machen.

„Wenn es eine einfache Pille wäre, wenn sie nicht sehr teuer wäre, würde ich es wahrscheinlich tun“, sagte er. Aber das wäre angesichts der wahrscheinlichen Kosten des Medikaments – wie etwa Aducanumab, das jetzt etwa 28.000 US-Dollar für eine einjährige Behandlung kostet – und der leichten Verlangsamung des Krankheitsverlaufs schwierig.

Der Preis von Lecanemab wird erst nach der Zulassung durch die FDA bekannt gegeben.

Er sagte, er könnte seine Meinung ändern, wenn die Analyse klinischer Studien zeigen würde, dass eine Gruppe von Menschen mehr davon profitiert als andere. Irizarry von Eisai sagte, das Unternehmen analysiere derzeit Studienergebnisse zu diesem Thema – sei es bei Menschen mit einem genetischen Risiko für Alzheimer oder bei Menschen mit komplexen Gesundheitszuständen wie Diabetes oder Bluthochdruck, und die Auswirkungen von Behandlungen darauf. Die Reaktionen könnten unterschiedlich sein.

„Das ist definitiv ein Bereich, an dem wir arbeiten“, sagte er.

Interesse oder Vorurteil?

Andere Experten befürchteten, dass die Studie voreingenommen sei, da diese ARIA-Ereignisse, die nur bei Personen auftraten, die Anti-Amyloid-Antikörper erworben hatten, Ärzten und Patienten im Wesentlichen verrieten, dass sie das Medikament erhielten, und so einen blinden Fleck in der Studie aufdeckten.

Die wichtigste Messgröße zur Beurteilung der Studienteilnehmer war eine Umfrage, die ihre Leistung in sechs Lebensbereichen bewertete, darunter Gedächtnis, Orientierung und Problemlösungsfähigkeiten. Es hängt stark von der Beurteilung der primären Bezugspersonen der Person ab.

„Es ist leicht, Voreingenommenheit zu erzeugen“, sagt Dr. Michael Greicius, Neurowissenschaftler und Professor an der Stanford University.

„Natürlich möchte jeder, dass es den Patienten besser geht – Patienten, Betreuer, Ärzte – deshalb verlassen wir uns stark auf das Konzept der Doppelblindheit, damit niemand weiß, ob man die aktive Behandlung oder ein Placebo erhält“, sagte er.

Bei Personen, die die alle zwei Wochen intravenös verabreichte Behandlung erhalten, können Reaktionen wie Schüttelfrost, Schüttelfrost und leichtes Fieber auftreten.

Gracius sagte, niemand habe eine Lösung gefunden, um die Studienteilnehmer vor diesen sehr erheblichen Nebenwirkungen zu bewahren, die erfordern würden, dass sich die Teilnehmer zusätzlichen Gehirnscans unterziehen und die Behandlung unterbrechen würden.

„Ich möchte sicher sein, dass es tatsächlich Fortschritte macht, aber ich brauche mehr Beweise“, sagte er.

Ein anderer Experte vermutete, dass Lecanezumab in gewissem Maße eine Rolle spielen könnte, allerdings nicht aus den Gründen, die viele vermuten.

Doktortitel. Lecanemab entfernt nicht nur Beta-Amyloid aus dem Gehirn, sondern erhöht auch den Spiegel der normalen Version von Amyloid (AB42), sagt der Neurowissenschaftler Alberto Espay von der University of Cincinnati.

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Dieses Protein sei für die Struktur und Funktion des Gehirns von wesentlicher Bedeutung, sagte er, und seine Forschung zeigt, dass sein Verlust eher mit einem kognitiven Verfall als mit der Entwicklung von Amyloid-Plaques verbunden ist. Er räumte jedoch ein, dass diese Idee keine Mainstream-Theorie in der Alzheimer-Forschung sei.

Espey sagte, er würde niemals in Betracht ziehen, Patienten solche Medikamente anzubieten, nicht nur weil ihr Nutzen minimal sei, sondern auch weil die Kosten enorm sein könnten. Wenn Millionen von Menschen sie tragen würden, sagte er, würden wir alle den Preis dafür zahlen.

Im November kündigte Medicare an, dass es die monatlichen Prämien für seine Teil-B-Pläne erhöhen werde, teilweise aufgrund der erwarteten Ausgaben für Aducanumab.

In einer an CNN per E-Mail gesendeten Erklärung sagte Eisai, man habe noch keinen Preis für Lecanemab festgelegt, das Unternehmen reagiere jedoch auf Bedenken hinsichtlich der Kosten des Medikaments.

„In den USA wird der Preisansatz von Eisai auf einem Modellierungsrahmen basieren, der die Ergebnisse der Clarity AD-Studie berücksichtigt und gleichzeitig die Nachhaltigkeit des Gesundheitssystems und die Erschwinglichkeit für Patienten mit AD im Frühstadium berücksichtigt“, schrieb Sprecher Christopher Vancheri Straße.

Diese Medikamente „werden das Gesundheitssystem stören“, sagte Esper. „Wenn sie wirklich gut für die Patienten sind, dann sollten wir das Gesundheitssystem revolutionieren, denn das wird einen Unterschied machen.“

„Es wird keine Auswirkungen haben.“

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Despite the promising data, some experts remain skeptical about the long-term effectiveness and safety of Lecanemab, the expensive experimental Alzheimer's drug that showed a slight reduction in cognitive decline in a phase 3 trial.

Despite the positive results, critics argue that the study may be biased, as only participants who received the active drug were told they were receiving it, potentially creating a placebo effect.

Source: edition.cnn.com