Der Arzt, der die Krebsbehandlung revolutionieren soll, steht in den Startlöchern.

Ein Arzt, der Pionierarbeit in der Krebstherapie leistet.

"Damals wurde in den Medien viel über den Kampf gegen den Krebs berichtet", erinnert sie sich. "Ich muss ein Bild von einer Wolke gezeichnet haben, vielleicht auch einen Regenbogen, und dann eine Skizze von mir, wie ich ein Heilmittel für Krebs finde, oder etwas Ähnliches."

Was wie eine Kinderzeichnung aussieht, entpuppte sich als prophetisch. Dr. Wus Forschung legte den Grundstein für die Entwicklung maßgeschneiderter Krebsimpfstoffe, die auf der genetischen Beschaffenheit des Tumors eines jeden Patienten basieren. Diese Impfstoffe zeigen vielversprechende Ergebnisse bei der Bekämpfung schwer behandelbarer Krebsarten wie Melanom und Bauchspeicheldrüsenkrebs, wie die Ergebnisse früherer Versuche zeigen, und könnten schließlich bei vielen der mehr als 200 verschiedenen Krebsarten Anwendung finden.

Die Königlich Schwedische Akademie der Wissenschaften, die die Nobelpreisträger für Chemie und Physik auswählt, verlieh Wu letzte Woche den Sjöberg-Preis für ihre "bedeutenden Beiträge" zur Krebsforschung.

Die Krebsbehandlung entwickelt sich ständig weiter, aber es gibt immer noch erhebliche Lücken, die bei verschiedenen Krebsarten geschlossen werden müssen.

"Die Behandlung hat sich im Laufe der Jahre verbessert, aber es gibt immer noch viele unerfüllte Bedürfnisse für viele verschiedene Krebsarten", sagte Urban Lendahl, Professor für Genetik am Karolinska Institutet in Schweden und Vorsitzender des Komitees, das den Preis verliehen hat.

Brachiale Krebstherapie

Krebspatienten werden in der Regel mit Strahlen- oder Chemotherapie behandelt, die wie massive Hämmer wirken und sowohl Krebszellen als auch gesundes Gewebe zerstören. Seit den 1950er Jahren suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, das Immunsystem, das von Natur aus versucht, Krebs zu bekämpfen, dabei aber oft überlistet wird, so zu stärken, dass es bösartige Zellen angreift.

Die Fortschritte in diesem Bereich kamen nur langsam voran, bis 2011 eine Medikamentenklasse namens Checkpoint-Inhibitoren auf den Markt kam. Diese Medikamente verstärken die Anti-Krebs-Aktivität des Immunsystems in T-Zellen, einer wichtigen Komponente des Immunsystems. Diese Entdeckung führte zur Verleihung des Nobelpreises für Medizin 2018 an Tasuku Honjo und James Allison, der 2017 mit dem Sjöberg-Preis ausgezeichnet wurde.

Während Checkpoint-Inhibitoren das Leben einiger Krebspatienten verlängert haben, wirken sie nicht bei allen Krebspatienten, und Forscher suchen immer noch nach Möglichkeiten, das körpereigene Immunsystem gegen Krebs zu stärken.

Dr. Wus Interesse an der Stärke des Immunsystems rührt daher, dass er als Assistenzarzt Zeuge von Knochenmarktransplantationen war, bei denen der Körper durch die Wiederherstellung des Blutes und des Immunsystems in die Lage versetzt wurde, Krebs zu vernichten.

"Ich hatte einige sehr prägende akademische Erfahrungen, die mein Interesse an der Immunologie geweckt haben", sagt sie. "Ich habe gesehen, wie Menschen von ihrer Leukämie geheilt wurden, weil ihr Immunsystem darauf reagierte."

Dr. Wus Forschung konzentrierte sich auf winzige Mutationen in den Tumorzellen, die etwas andere Proteine bilden als die in gesunden Zellen. Diese Mutationen erzeugen ein so genanntes Tumor-Neoantigen, das von den T-Zellen des Immunsystems als fremd erkannt werden kann und daher angreifbar ist.

Bei Tausenden potenzieller Tumor-Neoantigene, aus denen man wählen kann, hat Dr. Wu "erstaunliche Laborarbeit" geleistet, um diejenigen zu identifizieren, die auf der Oberfläche von Zellen vorhanden sind und somit als potenzielle Impfstoffziele dienen, so Lendahl.

Dr. Catherine Wu und ihr enger Mitarbeiter Dr. Patrick Ott haben an einem Impfstoff zur Behandlung von Melanomen gearbeitet.

"Wenn das Immunsystem eine Chance haben soll, den Tumor anzugreifen, muss dieser Unterschied auf der Oberfläche der Tumorzellen sichtbar sein. Sonst ist es ziemlich sinnlos", fügte Lendahl hinzu.

Eine große Entdeckung

Das Konzept eines Krebsimpfstoffs reicht mehrere Jahrzehnte zurück. Der bekannte HPV-Impfstoff zielt auf das Virus ab, das das Risiko von Gebärmutterhals-, Mund-, Anal- und Peniskrebs erhöht. Dennoch haben Krebsimpfstoffe in zahlreichen Fällen nicht gehalten, was sie versprachen - größtenteils, weil das richtige Ziel noch nicht gefunden wurde.

"Die Fähigkeit, neoantigenspezifische Tumorantigene nachzuweisen, ist zu einem bedeutenden Bereich der Krebsforschung geworden, da sie die Möglichkeit verspricht, tumorspezifische Krebsimpfstoffe zu entwickeln", sagte Professor Hans-Gustaf Ljunggren vom Karolinska Institutet in einem Video der Königlich Schwedischen Akademie der Wissenschaften. "Das ist ein bemerkenswerter Durchbruch."

Durch die Sequenzierung der DNA von gesunden und Krebszellen identifizierten Dr. Wu und ihr Team die spezifischen Tumor-Neoantigene jedes Patienten. Synthetische Kopien dieser einzigartigen Neoantigene könnten verwendet werden, um einen personalisierten Impfstoff zu entwickeln, der das Immunsystem dazu anregt, die Krebszellen anzugreifen. Dr. Wu und ihre Kollegen wollten diese Technologie in einer Studie an fortgeschrittenen Melanompatienten testen.

Das Konzept, dass jeder Studienteilnehmer einen einzigartigen Impfstoff erhält, war für die amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA), die klinische Studien regelt, zunächst schwer vorstellbar. Normalerweise müssen Impfstoffe in Tierversuchen getestet werden.

Dr. Wu und ihr Team überzeugten mit ihrer Argumentation: "Der Konferenzraum war voll mit Leuten aus vielen verschiedenen Büros. Die Herausforderung war: 'Wenn wir Tierversuche machen, lässt sich das nicht gut auf den Menschen übertragen. Warum sich also die Mühe machen?'"

"Es ist eine individuelle Angelegenheit, und was immer wir im Tierversuch machen, lässt sich nicht auf den Menschen übertragen", so Dr. Wu.

Nachdem sie die FDA-Zulassung erhalten hatten, impften die Forscher sechs Menschen mit fortgeschrittenem Melanom mit einer siebenfachen Dosis von maßgeschneiderten Neoantigen-Impfstoffen. Ihre Ergebnisse wurden in der 2017 erschienenen Ausgabe von Nature veröffentlicht. Bei einigen dieser Patienten griff das Immunsystem gegen die Tumorzellen an. Zusammen mit einer Arbeit der BioNTech-Mitbegründer bildete dies die Grundlage für die Feststellung, dass ein Impfstoff auf den Tumor eines bestimmten Patienten zugeschnitten werden kann, so Lendahl.

Im Jahr 2021, vier Jahre nach der Impfung der Patienten, veröffentlichte Wus Team ein Update, das zeigte, dass ihre Immunität bei der Bekämpfung von Krebszellen wirksam war.

Wu bedankte sich bei den Patienten, die an der klinischen Studie teilgenommen hatten, und wies auf die Herausforderungen hin, denen sie sich während der Behandlung mit ungewissem Nutzen stellen mussten. Diese Patienten mussten zusätzliche Tests, Blutentnahmen und Biopsien über sich ergehen lassen.

Seitdem haben das Team um den falschen Wu, andere Mediziner und Pharmaunternehmen wie Merck, Moderna und BioNTech weitere Fortschritte auf diesem Gebiet gemacht und weitere Studien für Impfstoffe zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsen-, Lungen- und Melanomkrebs durchgeführt.

Die Medizin-Nobelpreisträger 2018, der japanische Wissenschaftler Tasuku Honjo (links) und der US-Wissenschaftler James P. Allison, legten den Grundstein für eine neue Klasse von Krebsmedikamenten.

Verbleibende Fragen

Die laufenden Studien sind klein und betreffen nur wenige Patienten mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium, die bereit sind, Sicherheitsrisiken in Kauf zu nehmen. Um die Wirksamkeit dieser Krebsimpfstoffe zu bestätigen, sind umfangreiche randomisierte Kontrollstudien erforderlich.

"Die Zahlen sind verständlicherweise klein", kommentierte Lendahl. "Die Daten sind ermutigend, aber es ist noch zu früh.

Derzeit wird über die optimale Verabreichungsmethode des Impfstoffs diskutiert. Die Gruppe von Wu und andere haben peptidbasierte Impfstoffe verwendet, während Moderna und BioNtech mRNA einsetzen.

"Ich denke, es gibt viele Wege zum gleichen Ziel", so Wu. "Es gibt verschiedene Methoden, aber jede kann mit zusätzlichen Merkmalen optimiert werden. Es muss investiert werden, um herauszufinden, wie jeder Ansatz am besten genutzt werden kann."

Der größte Erfolg mit Krebsimpfstoffen wurde bei "heißen Tumoren" wie dem Melanom beobachtet, das zunächst im Mittelpunkt der Forschung stand. Es ist noch ungewiss, ob die Impfstoffe auch bei "kalten Tumoren" wie Brustkrebs funktionieren, die weniger anfällig für Mutationen sind.

"Es ist einfacher, wenn ein Tumor schnell mutiert, weil man mehr Möglichkeiten hat, die Bestandteile des Impfstoffs auszuwählen", erklärt Lendahl.

Eine weitere Überlegung ist die Erweiterung des Herstellungsprozesses, um Impfstoffe für eine größere Anzahl von Krebspatienten kostengünstiger und zeitsparender zu machen. Derzeit dauert die Herstellung personalisierter Impfstoffe Wochen oder sogar Monate und ist mit hohen Kosten verbunden. Die Erforschung von Impfstoffen, die auf gemeinsame Neoantigene bei Patienten mit derselben Krebsart abzielen, ist ein vielversprechender Forschungsbereich, der das Potenzial für eine einheitliche Lösung bietet.

Eine weitere unbeantwortete Frage ist, ob Impfstoffe wirksamer sind, wenn sie mit anderen Behandlungen kombiniert werden, was sie zu einem präziseren Instrument macht. Eine im Jahr 2020 abgeschlossene Studie zeigte positive Ergebnisse, als ein von Merck und Moderna entwickelter Impfstoff Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zusammen mit dem Immuntherapie-Medikament Keytruda verabreicht wurde.

Eine weitere Ungewissheit ist der optimale Zeitpunkt für die Verabreichung des Impfstoffs - in den frühen Phasen der Behandlung, in späteren Stadien oder bei Patienten, die den Krebs bereits besiegt haben. Die meisten aktuellen Studien beziehen sich auf Menschen mit Krebs im Spätstadium oder nach der Remission, aber Wu glaubt, dass Impfstoffe bei früheren Erkrankungen wirkungsvoller sein könnten.

Trotz der zahlreichen offenen Fragen waren die Ergebnisse für einige, die an diesen frühen Krebsimpfstoffversuchen teilgenommen haben, lebensverändernd.

"Ich bin so dankbar, dass ich den Impfstoff erhalten durfte", sagte Barbara Brigham, die an einer klinischen Studie von BioNTech zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs teilgenommen hat, 2021 gegenüber CNN. Dadurch konnte sie den Schulabschluss ihres ältesten Enkels miterleben - eine Leistung, die sie nicht für möglich gehalten hätte. "Der Zeitpunkt und die Gelegenheit waren absolut perfekt", fügte Brigham hinzu. "Es hat mir geholfen, und ich hoffe, es hilft auch anderen."