Se espera que la FDA apruebe el primer tratamiento de edición genética CRISPR, que dará esperanzas a miles de enfermos de drepanocitosis
"Me preocupaba que pudiera tener superpoderes", dice Johnny, que ahora tiene 15 años y vive en Trumbull, Connecticut, a unos 100 km al norte de Nueva York.
Johnny es una de las 100.000 personas que se calcula que padecen anemia falciforme en EE.UU., y también uno de los primeros del mundo en probar un nuevo tipo de medicamento: uno que utiliza una herramienta de edición genética llamada CRISPR para ofrecer una posible cura.
Se espera que este tratamiento, conocido como exa-cel y fabricado por Vertex Pharmaceuticals y Crispr Therapeutics, sea aprobado hoy por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos.
Para muchos miembros de la comunidad de afectados por la drepanocitosis, se ha hecho esperar. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE.UU., la enfermedad afecta sobre todo a los afroamericanos y se calcula que afecta a uno de cada 365 bebés negros. Se cree que unas 20.000 personas en EE.UU. padecen una forma lo bastante grave de la enfermedad como para poder optar a un tratamiento como éste.
La primera "enfermedad molecular
Las bases de la anemia falciforme se conocen desde hace casi tres cuartos de siglo; en 1949, el químico Linus Pauling publicó un artículo en la revista Science en el que describía cómo la hemoglobina, proteína que transporta el oxígeno, es diferente en las personas con anemia falciforme, declarando que se trataba de la primera "enfermedad molecular". Eso fue cuatro años antes de que se propusiera la famosa estructura doble helicoidal del ADN.
"Llevábamos esperándolo desde que se descubrió el ADN", afirma el Dr. Lewis Hsu, jefe médico de la Sickle Cell Disease Association of America y médico que trata a niños con anemia falciforme. "Ha tardado muchísimo en llegar".
La drepanocitosis está causada por una mutación genética que hace que los glóbulos rojos, que contienen hemoglobina y transportan oxígeno por todo el cuerpo, se deformen, como medias lunas o hoces. Estas células deformes pueden atascarse en los vasos sanguíneos y causar daños en los órganos y, como característica distintiva de la anemia falciforme, terribles ataques de dolor que pueden durar días, denominados crisis de dolor.
"Me resultaba difícil hacer cosas como divertirme y demás, porque siempre tenía que estar preocupado por si iba a tener una crisis de dolor", cuenta Johnny. El dolor "me afectaba sobre todo a la parte baja de la espalda, y siempre era como un dolor punzante... Me dolía mucho". Me dolía mucho".
Hasta ahora, la única esperanza de curación para los enfermos de drepanocitosis era el trasplante de médula ósea o células madre. Pero Johnny, como más del 80% de los pacientes con drepanocitosis, no pudo encontrar un donante compatible.
Durante los 13 primeros años de su vida, Johnny tuvo que ser hospitalizado cada pocos meses por crisis de dolor y otras complicaciones de la enfermedad. Sus padres tenían que hacer acopio de analgésicos opiáceos y siempre llevaban consigo una "bolsa de viaje" por si necesitaban ir al hospital con poca antelación.
Pero desde octubre de 2021, cuando Johnny recibió una única infusión de sus propias células genéticamente modificadas, no ha vuelto a sufrir ninguna crisis.
"Ha sido como un niño normal", dijo la madre de Johnny, Fabienne Desir. "Nos ha cambiado la vida".
Una nueva herramienta para editar genes
CRISPR es una técnica de edición de genes que permite a los científicos realizar cortes precisos en el ADN. El primer artículo científico sobre ella se publicó en 2012, y su desarrollo -a cargo de Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier- ganó el Premio Nobel de Química solo ocho años después.
En el caso de la anemia falciforme, las células de los pacientes se extraen del cuerpo y CRISPR se utiliza para realizar una edición que vuelve a activar la producción de hemoglobina fetal, una forma de la proteína que los bebés producen en el útero. Una vez devueltas las células editadas, la hemoglobina fetal puede compensar la hemoglobina mutada que causa la anemia falciforme, explicó la Dra. Monica Bhatia, jefa de trasplante pediátrico de células madre del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia/Nueva York-Presbyterian, que ayudó a dirigir el ensayo en el que participó Johnny.
"Sabemos que la hemoglobina fetal tiene mayor capacidad de transporte de oxígeno que la hemoglobina adulta o la hemoglobina falciforme", explica Bhatia.
Fabricar hemoglobina fetal junto con hemoglobina falciforme hace que un paciente sea similar a alguien con rasgo falciforme, explicó Bhatia; es decir, cuando alguien hereda un gen falciforme y otro normal, y "no tiene ninguna de las complicaciones de la enfermedad", dijo. "Es más que suficiente".
De hecho, el Dr. David Altshuler, director científico del fabricante de fármacos Vertex, señaló que algunas personas tienen de forma natural mutaciones genéticas que mantienen alta la hemoglobina fetal, "y no tienen síntomas, aunque padezcan la enfermedad."
"Así que era como un enfoque fisiológico demostrado que funcionaría si se pudiera activar la [hemoglobina] fetal", dijo.
Los resultados de los ensayos clínicos, incluido el de Johnny, lo confirman. En los datos citados por la FDA antes de la reunión de un comité consultivo sobre el tratamiento en octubre, 29 de 30 pacientes alcanzaron el objetivo principal del ensayo: ausencia de crisis de dolor durante al menos 12 meses después del tratamiento. El periodo más largo sin crisis fue de 45,5 meses, casi cuatro años, y los investigadores continuarán el seguimiento de los pacientes.
La esperanza es que los efectos puedan durar toda la vida.
"No tenemos tantos datos a largo plazo como en el caso del trasplante de células madre", afirma Bhatia. "Pero esa sería la esperanza, que esto fuera comparable a un trasplante y que se mantuviera".
El tratamiento CRISPR, que se denomina Casgevy en otros países donde ya ha sido aprobado, no es el único en el horizonte a corto plazo para la drepanocitosis; otro, que utiliza una tecnología diferente, está a sólo unas semanas de distancia, con una posible aprobación para el 20 de diciembre.
Fabricado por Bluebird Bio, el segundo método se basa en una tecnología más antigua, que utiliza un virus para administrar una copia sana del gen que produce la hemoglobina adulta para compensar la que produce la forma falciforme. También consiste en extraer las células del paciente de su cuerpo y luego devolvérselas. Los resultados son igualmente alentadores.
"Ambos tratamientos aportan enormes beneficios a los pacientes", afirma Andrew Obenshain, director general de Bluebird.
Un precio de más de un millón de dólares
Sin embargo, la cuestión clave es si la gente podrá permitirse y acceder a estos tratamientos. Los tratamientos genéticos únicos suelen costar más de un millón de dólares cada uno y requieren la infraestructura de grandes sistemas médicos.
"No sé si se cubrirán y pagarán", afirma Hsu. Además, los centros médicos académicos que podrían ofrecer el tratamiento suelen estar en grandes ciudades.
"Yo estoy en Illinois, y básicamente se concentran en Chicago, lo que deja al resto del estado en una especie de vacío, por lo que la gente tendría que viajar una distancia muy larga para poder llegar a esto", dijo. "Y en algunos estados, simplemente no hay nada".
Y el tratamiento no es sencillo; requiere muchos cuidados adicionales a su alrededor que se suman al coste. Los pacientes suelen permanecer en el hospital alrededor de un mes para prepararse para la reinfusión de células editadas genéticamente, pasando primero por lo que se conoce como "acondicionamiento": varios días de quimioterapia para acabar con su médula ósea, que produce células sanguíneas y plaquetas, de modo que estén preparados para recibir las nuevas células.
A continuación, "esas células tardan un tiempo en instalarse en la médula ósea y crecer", explica Bhatia.
El periodo que rodea a la infusión puede ser muy difícil para los pacientes y sus familias; la madre de Johnny describió cómo "todo el tracto gastrointestinal de Johnny estaba inflamado; no podía tragar. Fue muy doloroso. Fue duro de ver".
Hsu señaló que la quimioterapia conlleva riesgos, como la posibilidad de infertilidad. Señaló que existen métodos para intentar preservar la fertilidad antes del tratamiento, pero la cobertura para ello también puede variar según el estado. Y más de la mitad de las personas con anemia falciforme en EE.UU. dependen de Medicaid como seguro primario, según la organización Sick Cells.
El tratamiento de acondicionamiento también conlleva un riesgo potencial de cáncer; dos pacientes en las primeras fases del ensayo de Bluebird murieron tras desarrollar leucemia, que se descubrió que probablemente no estaba relacionada con la terapia génica en sí, sino con la quimioterapia necesaria para prepararla.
Altshuler, de Vertex, dijo que su empresa está trabajando en la mejora del proceso de acondicionamiento para hacerlo más suave, para "crear la oportunidad de que las nuevas células entren sin ningún otro daño al cuerpo", aunque señaló que todavía está en fase de investigación.
Los científicos también están atentos a los posibles efectos no deseados del método de edición genética CRISPR -es decir, que el ADN se corte en un lugar no previsto- y la FDA convocó una reunión de un día entero en octubre para evaluar esos riesgos. Muchos de los expertos allí presentes expresaron su confianza en que esos riesgos eran "relativamente pequeños".
Para Altshuler, lo más importante de una posible aprobación de exa-cel es que exista un avance de este tipo para la anemia falciforme, no que sea la primera terapia CRISPR.
"No se trata de una herramienta, sino de la enfermedad", afirma Altshuler. "Una vez que encontramos la forma de entrar, y ahora que hemos demostrado que se puede tratar esta enfermedad de forma muy eficaz si se puede aumentar la [hemoglobina] fetal, vamos a impulsar esto".
Según Altshuler, la empresa se encuentra en las primeras fases de investigación sobre cómo lograr un aumento de la hemoglobina fetal mediante una píldora, de modo que los pacientes no tendrían que pasar por el proceso de acondicionamiento y edición genética.
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Señaló que es muy pronto, pero dijo que ese tipo de enfoque podría ser la respuesta a la pregunta "muy válida" de "¿cómo vamos a ayudar a la gente de todo el mundo con esta terapia?"
La mayoría de los pacientes con anemia falciforme viven en África e India, y Obenshain, de Bluebird, dijo que la empresa no tiene planes de introducir allí "esta versión" de su terapia génica, señalando que es demasiado cara de fabricar.
"Básicamente, para cada paciente, fabricamos un lote de medicamento", dijo Obenshain.
Para Johnny y su familia, los efectos de su tratamiento han sido tan transformadores que ahora celebran el día en que recibió la infusión de células modificadas genéticamente como su segundo cumpleaños. Puede ir a nadar sin miedo, una actividad que antes le provocaba una crisis de dolor, y pasó todo el verano pasado en la piscina, dice su familia.
Y aunque no obtuvo los superpoderes que le preocupaban, consiguió algo potencialmente aún mejor: la oportunidad de ser un niño normal.
"Estoy empezando a enseñarle a conducir", dice el padre de Johnny, JR Lubin. "Así que estamos entrando en la preocupación normal de, ya sabes, criar a un adolescente".
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Fuente: edition.cnn.com
