Oamenii de știință spun că reînvierea moleculelor dispărute de la neanderthalieni și mamuți lânos poate oferi speranțe în lupta împotriva superbacteriilor
Urgența identificării unor posibili candidați nu a fost niciodată mai mare, deoarece populația globală se confruntă cu aproape 5 milioane de decese în fiecare an, asociate cu rezistența microbiană, potrivit Organizației Mondiale a Sănătății.
O echipă de cercetători condusă de pionierul bioinginerieiCésar de la Fuente folosește metode de calcul bazate pe inteligență artificială pentru a extrage informații genetice de la rude umane dispărute, cum ar fi neanderthalienii și creaturi din epoca glaciară demult dispărute, cum ar fi mamutul lânos și leneșul uriaș.
Oamenii de știință spun că unele dintre aceste mici molecule proteice, sau peptide, pe care le-au identificat au puteri de combatere a bacteriilor care ar putea inspira noi medicamente pentru a combate infecțiile la om. Lucrarea inovatoare deschide, de asemenea, un mod complet nou de a gândi despre descoperirea medicamentelor.
"Ne-a permis să descoperim noi secvențe, noi tipuri de molecule pe care nu le-am găsit până acum în organismele vii, extinzând modul în care ne gândim la diversitatea moleculară", a declarat de la Fuente, profesor asistent prezidențial la Universitatea din Pennsylvania, unde conduce grupul de biologie a mașinilor. "Bacteriile de astăzi nu s-au confruntat niciodată cu aceste molecule, astfel încât acestea ne pot oferi o oportunitate mai bună de a ținti agenții patogeni care sunt problematici în prezent."
Abordarea poate părea să vină din senin, dar experții spun că este nevoie de noi modalități de a privi problema rezistenței antimicrobiene la medicamentele existente, o problemă mortală și urgentă pentru sănătatea globală.
"Lumea se confruntă cu o criză de rezistență la antibiotice. Părerea mea este că este nevoie de o abordare terestră, maritimă și aeriană pentru a rezolva problema - iar dacă trebuie să ne întoarcem în trecut pentru a oferi potențiale soluții pentru viitor - sunt de acord", a declarat Michael Mahan, profesor în cadrul departamentului de biologie moleculară, celulară și a dezvoltării de la Universitatea din California, Santa Barbara. El nu a fost implicat în această cercetare.
Antibioticele și de unde ar putea veni alternativele lor
Majoritatea antibioticelor provin din bacterii și ciuperci și au fost descoperite prin examinarea microorganismelor care trăiesc în sol. Dar, în ultimele decenii, agenții patogeni au devenit rezistenți la multe dintre aceste medicamente din cauza utilizării excesive.
Oamenii de știință implicați în lupta globală împotriva superbacteriilor explorează diferite arme potențiale, inclusiv fagi, sau viruși creați de natură pentru a mânca bacteriile.
O altă direcție de cercetare interesantă implică peptidele antimicrobiene, sau AMP, care sunt molecule care luptă împotriva infecțiilor, produse de multe organisme diferite - bacterii, ciuperci, plante și animale, inclusiv oameni. AMP-urile au o gamă largă de proprietăți antimicrobiene împotriva diferiților agenți patogeni, cum ar fi viruși, bacterii, drojdii și ciuperci, a declarat Mahan.
În timp ce majoritatea antibioticelor tradiționale acționează concentrându-se asupra unei singure ținte dintr-o celulă, peptidele antimicrobiene se leagă și perturbă membrana bacteriană în mai multe locuri, a adăugat el. Este un mecanism mai complicat care, în consecință, poate face ca rezistența la medicamente să fie mai puțin probabilă, dar, din cauza potențialului moleculelor de a perturba membranele celulare, poate duce, de asemenea, la o toxicitate crescută, potrivit lui Mahan.
Există o mână de antibiotice pe bază de peptide în uz clinic, cum ar fi colistina, care este obținută dintr-un AMP pe bază de bacterii. Acesta este folosit ca medicament de ultimă instanță pentru a trata anumite infecții bacteriene, deoarece poate fi toxic, a spus Mahan. Un AMP uman cunoscut sub numele de LL-37 a demonstrat, de asemenea, potențial.
Alți AMP promițători au fost găsiți în locuri neașteptate: ace de pin și sângele dragonului de Komodo.
Un moment "Jurassic Park
De la Fuente a folosit metode computaționale în ultimul deceniu pentru a evalua potențialul unei game largi de peptide ca alternative la antibiotice. Ideea de a analiza moleculele dispărute a apărut în timpul unei sesiuni de brainstorming în laborator, când a fost menționat filmul de succes "Jurassic Park".
"Ideea (din film) era de a readuce la viață organisme întregi și, evident, acestea aveau o mulțime de probleme", a spus el. Echipa sa a început să se gândească la o idee mai fezabilă: "De ce să nu aducem înapoi molecule din trecut?".
Progresele înregistrate în recuperarea ADN-ului antic din fosile înseamnă că biblioteci detaliate de informații genetice despre rudele umane dispărute și despre animalele dispărute de mult timp sunt acum disponibile publicului.
Pentru a găsi peptide necunoscute anterior, echipa de cercetare a antrenat un algoritm de inteligență artificială pentru a recunoaște locurile fragmentate din proteinele umane care ar putea avea activitate antimicrobiană. Oamenii de știință l-au aplicat apoi la secvențele de proteine disponibile public ale oamenilor moderni (Homo sapiens), ale oamenilor de Neanderthal (Homo neanderthalensis) și ale Denisovanilor, o altă specie umană arhaică strâns înrudită cu oamenii de Neanderthal.
Cercetătorii au folosit apoi proprietățile peptidelor antimicrobiene descrise anterior pentru a prezice care dintre omologii lor antici nou identificați au cel mai mare potențial de a distruge bacteriile.
Apoi, cercetătorii au sintetizat și au testat 69 dintre cele mai promițătoare peptide pentru a vedea dacă acestea pot ucide bacteriile în vase Petri. Echipa le-a selectat pe cele mai puternice șase - patru de la Homo sapiens, unul de la Homo neanderthalensis și unul de la Denisovani - și le-a administrat șoarecilor infectați cu bacteria Acinetobacter baumannii, o cauză comună a infecțiilor spitalicești la om.
"Cred că unul dintre cele mai interesante momente a fost atunci când înviam moleculele în laborator cu ajutorul chimiei și apoi le readuceam la viață pentru prima dată. Și astfel a fost foarte tare din punct de vedere științific să fi avut acel moment", a declarat de la Fuente despre cercetarea care a fost publicată în luna august în revista științifică Cell Host & Microbe.
La șoarecii infectați care au dezvoltat un abces cutanat, peptidele au ucis în mod activ bacteriile; la cei care au avut o infecție la nivelul coapsei, tratamentul a fost mai puțin eficient, dar a stopat totuși creșterea bacteriilor.
"Cea mai bună (peptidă) a fost ceea ce noi numim Neanderthalien 1, care provine de la oamenii de Neanderthal. Și aceasta a fost cea care a fost cea mai eficientă în modelul de șoarece", a declarat de la Fuente.
El a avertizat că niciuna dintre peptide nu era "gata de a fi folosită ca antibiotic" și că ar necesita multe ajustări. Mai important, spune el, este cadrul și instrumentele pe care echipa sa le-a dezvoltat pentru a identifica molecule antimicrobiene promițătoare din trecut.
În cadrul unei cercetări care urmează să fie publicată anul viitor, de la Fuente și colegii săi au dezvoltat un nou model de învățare profundă pentru a explora ceea ce el descrie ca fiind "extinctomul" - secvențele de proteine a 208 organisme dispărute pentru care sunt disponibile informații genetice detaliate.
Echipa a găsit peste 11.000 de potențiale peptide antimicrobiene necunoscute anterior, unice pentru organismele dispărute, și a sintetizat candidați promițători de la mamutul lânos siberian, vaca de mare Steller (un mamifer marin care a fost exterminat în secolul al XVIII-lea de vânătoarea din Arctica), leneșul de pământ al lui Darwin (Mylodon darwinii), lung de 3 metri (10 picioare) și elanul uriaș irlandez (Megaloceros giganteus). El a precizat că peptidele descoperite de ei au prezentat o "activitate antiinfecțioasă excelentă" la șoareci.
"De-extincția moleculară oferă o oportunitate unică de a combate rezistența la antibiotice prin resuscitarea și exploatarea puterii moleculelor din trecut", a spus el.
O abordare ciudată, dar utilă
Dr. Dmitry Ghilarov, lider de grup la John Innes Centre din Marea Britanie, care studiază antibioticele peptidice, a declarat că adevăratul blocaj în căutarea de noi antibiotice nu a fost neapărat lipsa compușilor promițători, ci determinarea companiilor farmaceutice să dezvolte și să testeze clinic potențialele antibiotice peptidice, care pot fi instabile și dificil de sintetizat. El nu a fost implicat în cercetare.
"Nu văd un motiv imediat pentru a ne uita la paleo-proteomii. Avem deja ... avem o mulțime de aceste peptide", a spus el. "Ceea ce avem cu adevărat nevoie, din punctul meu de vedere, este o înțelegere profundă asupra principiilor ... de bază: ce face ca peptida să fie bioactivă pentru a putea să le proiectăm".
"Există o mulțime de aceste antibiotice peptidice care nu au fost dezvoltate și urmărite de industrie din cauza unor dificultăți precum toxicitatea", a spus Ghilarov.
Potrivitunei lucrări publicate în mai 2021, din 10.000 de compuși promițători identificați de cercetători, doar unul sau două medicamente antibiotice au ajuns la aprobarea US Food and Drug Administration.
Dr. Monique van Hoek, profesor și director asociat de cercetare la Școala de Biologie a Sistemelor de la Universitatea George Mason din Fairfax, Virginia, a declarat că ideea de de-extincție moleculară este "o abordare foarte interesantă". Ea nu a fost implicată în niciunul dintre cele două studii.
Van Hoek a spus că este rar ca o peptidă găsită în natură - fie că este dispărută sau provine dintr-un organism viu - să conducă direct la un nou tip de antibiotic sau alt medicament. Mai des, a spus ea, descoperirea unei noi peptide va oferi un punct de plecare pentru cercetători, care ar putea apoi să folosească tehnici computaționale pentru a rafina și optimiza potențialul peptidei ca medicament candidat.
Cercetările lui Van Hoek se concentrează în prezent asupra unei peptide sintetice inspirate de o peptidă găsită în mod natural în aligatorul american. Peptida este în prezent supusă unor teste preclinice.
"Până acum merge foarte bine. Și asta este interesant, deoarece multe alte peptide la care am lucrat de-a lungul anilor au eșuat dintr-un motiv sau altul", a spus ea.
Van Hoek a spus că, deși poate părea ciudat să te uiți la aligatori sau la oameni dispăruți pentru o nouă sursă de antibiotice, amploarea crizei face ca această abordare să merite.
De la Fuente a fost de acord. "Cred că avem nevoie de cât mai multe abordări noi și diferite, iar acest lucru ne va crește șansele de a avea succes în cele din urmă", a spus el.
"Cred că putem găsi o mulțime de potențiale soluții utile dacă ne uităm în spatele nostru."
Citește și:
- 80 la sută dintre tinerii germani mănâncă în mod durabil
- Corona sau epidemie de gripă? Acești agenți patogeni ne fac să tușim și să strănutăm chiar acum
- Emil avea 16 ani când a murit - familia sa vorbește despre sinuciderea sa pentru a-i ajuta pe alții
- Cum să-ți pui corpul în formă pentru iarnă
Sursa: edition.cnn.com